[发明专利]他米巴罗汀纳米脂质载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及他米巴罗汀纳米脂质载体及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

他米巴罗汀（tamibarotene），化学名4-[(5,5,8,8-四甲基-6,7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸，是日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）开发的新型选择性维甲酸α受体促进剂，该药体外可成功地诱导早幼粒细胞白血病（promyelocytic leukemia，PML）细胞分化和成熟，制止PML增殖；在体内试验中，显示了抗肿瘤活性和较好的耐受性。另外他米巴罗汀导致急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)细胞分化和死亡的体外有效性约超过全反式维甲酸（ATRA）10倍。他米巴罗汀于2005年6月在日本首次上市(商品名：Amnolake)，临床主要用于APL复发或难治性病例的治疗。他米巴罗汀的化学结构式如下所示：

他米巴罗汀为白色结晶性粉末，易溶于四氢呋喃和二氯甲烷，在水中几乎不溶，在各种缓冲液中也难溶或基本不溶。由于其水溶性差，口服吸收差，生物利用度低，因而限制了其临床应用。目前他米巴罗汀主要有片剂和胶囊上市，但他米巴罗汀片的生物利用度较低（50%左右），由于他米巴罗汀水溶性极差，目前没有注射剂问世，因此，改善难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度是药剂学领域亟待攻克的难题。

新型纳米载体（如脂质体、纳米粒等）在解决上述问题方面显示出独特的优势：增加药物吸收、控制药物释放、改变药物体内分布。

文献报导lipid-based纳米载体，例如脂质体,固体脂质纳米粒(solid lipid nanopaticles,SLN)和纳米脂质载体（nanostructructured lipid carriers,NLC）等，能显著提高疏水性药物非口服给药的递送效率，然而，脂质体和SLN稳定性差，载药量低，限制了其应用。

NLC是在SLN基础上发展而来的一种新型胶体给药系统，是在SLN处方基础上加入了液态脂质，造成脂质分子晶体缺陷，增加了晶体的混乱度，从而能够容纳更多的药物，同时也提高了系统的稳定性。因此，NLC不仅具有SLN的优点，如控制药物释放，改善难溶性药物的溶解性，生物相容性好且可生物降解等。还避免了SLN和脂质体的药物包封率低、易于泄露的问题。因此，本发明将他米巴罗汀制备成纳米脂质载体，以期能达到改善其溶解性，延长在体内循环时间，改善吸收，提高生物利用度，改变药物在体内的分布的目的。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种他米巴罗汀静脉注射给药的新型给药系统——他米巴罗汀纳米脂质载体，该给药系统具有毒性小、可生物降解、在血液中浓度较高、维持时间长等特点。本发明还提供了他米巴罗汀纳米脂质载体的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种他米巴罗汀纳米脂质载体，是由以下组分组成的：

所述固体脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、脂肪酸、蜡或固醇中的任一种或两种以上的组合。所述甘油三酯包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯；所述脂肪酸包括硬脂酸、棕榈酸、癸酸、辛酸、二十二酸、豆蔻酸等；所述蜡包括鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；所述固醇包括胆固醇、甾体。优选的，所述固体脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、胆固醇或三棕榈酸甘油酯中的任一种或两种以上的组合。

所述液态脂质选自天然植物油、中链脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素A、维生素E、维生素酯或鱼油中的任一种或两种以上的组合。所述天然植物油包括大豆油、花生油、红花油、葵花籽油、橄榄油；所述中链脂肪酸甘油酯为链长在C₈～C₁₀之间的中链脂肪酸甘油酯。优选的，所述液态脂质选自油酸、大豆油或维生素E中的任一种或两种以上的组合。

所述脂溶性乳化剂选自磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的任一种或两种以上的组合；所述磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂；所述脂肪酸山梨坦包括Span60、Span80；所述聚山梨酯包括Tween60、Tween80。优选的，所述脂溶性乳化剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或Tween80中的任一种或两种以上的组合。

所述水溶性乳化剂选自泊洛沙姆188（F68）、泊洛沙姆182、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或十二烷基硫酸钠中的任一种或两种以上的组合。优选的，所述水溶性乳化剂选自泊洛沙姆188（F68）或泊洛沙姆182。