[发明专利]非布司他的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种非布司他的制备方法。

背景技术

非布司他，由日本武田公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)。

现有技术中的非布司他制备工艺，合成路线较多，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的非布司他的制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

①、由式(I)化合物制备式(II)化合物

向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；

反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；

抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物；

②、式(III)化合物的制备

向反应器中加入甲酸17.5～18.5L、式(II)化合物2.02～2.04kg、盐酸羟胺0.48～0.5kg和甲酸钠0.6～0.7kg，开启搅拌，加热到130～135℃回流反应14～16小时；

反应液冷却至室温，加甲醇17～19L，搅拌析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得类白色固体，即式(III)化合物；

③、式(IV)化合物的制备

向反应器中加入式(III)化合物1.65～1.67kg、乙醇11.5～12.5L、THF11.5～12.5L和1N NaOH溶液6.6～6.7L，开启搅拌，78～82℃反应1～1.5小时，冷却，加入1N盐酸6.6～6.7L，减压浓缩至一半体积，析出大量固体，加水11.5～12.5L，搅拌30～45min，过滤，滤饼用75％乙醇1～1.5L洗涤，得非布司他粗品，即式(IV)化合物粗品。

进一步，所述非布司他粗品的精制方法为：向反应容器中加入非布司他粗品全量和乙醇1.2～1.4L，加热回流溶解，加水0.5～0.55L，78～83℃搅拌25～35min，冷却至室温，抽滤，滤饼干燥，得类白色结晶性粉末，即非布司他精制品。

本发明非布司他的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。

附图说明

图1是本发明的合成路线图。

具体实施方式

以下结合实施例以及附图1对本发明作进一步的说明。

一、2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(II)化合物)的制备

50L多功能反应器中加入30kg(10.4mol)式(I)化合物、23L DMF，开启搅拌，300rpm搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.2kg(30.4mol)、溴代异丁烷3.4kg(24.8mol)，升温至95℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加水23L后用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 25L重结晶。抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体2.04kg，即2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(II)化合物)，收率57.0％，mp 160～161℃。

二、2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(III)化合物)的制备

50L多功能反应器中，加入甲酸18L，式(II)化合物2.03kg，盐酸羟胺0.49kg和甲酸钠0.65kg，开启搅拌(300rpm)，加热到135℃回流反应15小时。反应液冷却至室温，加甲醇18L，搅拌(300rpm)析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，60℃真空干燥2小时，得类白色固体1.67kg，即2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(式(III)化合物)，收率83.0％。

三、非布司他(式(IV)化合物)的制备