[发明专利]一种6,8位取代柚皮素衍生物及其应用

权利要求书

1.如通式(I)所表示的6,8位取代的柚皮素衍生物或其在药学上可接受的盐：

其中所述的A₆和A₈分别选自H、卤素、羟基、1～3个碳原子的烷基、含有2～3个碳原子的直链烯基或醇基或醛基或羧酸基。

2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述的1～3个碳原子的烷基是指甲基、乙基或丙基。

3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述的2～3个碳原子的直链烯基或醇基或醛基或羧酸基是指直链丙烯基或乙醇基或乙醛基或乙羧酸基。

4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述的卤素选自F、CI、Br或I。

5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的衍生物是：8-正丙基柚皮素、6-正丙基柚皮素、6-溴-8-烯丙基柚皮素、6-烯丙基-8-溴柚皮素、6-烯丙基-8-氯柚皮素、8-丙基-6-氯柚皮素、6-氯-8-烯丙基柚皮素、6-烯丙基-8-羟基柚皮素、6-丙基-8-氯柚皮素、6-烯丙基-8-碘柚皮素、8-乙醛柚皮素、6-乙醛柚皮素、柚皮素-8-乙酸、8-氯-柚皮素-6-乙酸或6-氯-柚皮素-8-乙酸中的一种。

6.如权利要求1或2或3或4或５所述的衍生物或其在药学上可接受的盐在制备改善呼吸系统功能药物中的应用。

7.如权利要求1或2或3或4或５所述的衍生物或其在药学上可接受的盐在制备止咳药物中的应用。

8.以权利要求1或2或3或4或5所述的衍生物或其在药学上可接受的盐作为活性成分的单方或组合物药物制剂。

9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的剂型为药学上可接受的剂型；所述的活性成分按质量比计占组合物药物制剂的0.1-95%。

10.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）制备所述衍生物中间体化合物8-烯丙基柚皮素和6-烯丙基柚皮素，其具体步骤是：以已知化合物7-烯丙氧基柚皮素作为起始物，在甲苯中经克莱森重排得到二个异构体分别是8-烯丙基柚皮素和6-烯丙基柚皮素；

（2）按引入修饰基团位置的要求，将步骤（1）所述中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶于乙醇，加入催化量的10% Pd/C ，常压氢化20小时，抽滤，滤液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂过硅胶柱层析纯化，分别得到8-正丙基柚皮素和6-正丙基柚皮素；

（3）按引入修饰基团位置的要求，将步骤（1）所述中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶解于四氯化碳和二甲基甲酰胺中，加入N-卤代琥珀酰亚胺进行卤代反应，反应完成后，反应液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂过硅胶层析柱纯化分别得到对应的6位或8位卤素取代的烯丙基柚皮素衍生物；

（4）按引入修饰基团位置的要求，将步骤（2）所得的8位或6位丙基取代的衍生物溶解于四氯化碳和二甲基甲酰胺中，加入等当量的N-卤代琥珀酰亚胺进行卤代反应，反应完成后，反应液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂过硅胶层析柱纯化分别得到对应的6位或8位卤素取代的丙基柚皮素衍生物；

（5）将步骤（1）所述的中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶于二氯甲烷和四氢呋喃中，在纯氮气环境下，用干冰-丙酮浴将溶液冷却到-70度，然后不断通入臭氧2小时，直到溶液变蓝，且通臭氧结束后十分钟不褪色，这个时候通入空气15分钟，然后加入还原剂二甲硫醚逐渐升至室温，所得产品拌样过硅胶柱层析纯化得对应的8位或6位醛基取代的柚皮素衍生物；

（6）将步骤（3）所得的6位或8位卤素取代的烯丙基柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中，再加入间氯过氧苯甲酸， 加热回流48小时，抽滤，滤液浓缩后，过硅胶柱层析，纯化得对应的6位或8位羟基取代的烯丙基柚皮素衍生物；

（7）将步骤（5）所制得的8位醛基取代的柚皮素衍生物溶于乙醇中 加入氨基磺酸， 冰点下滴加亚氯酸钠反应完全后，所得产品拌样过硅胶柱层析，纯化得6位氯取代、8位羧酸基取代柚皮素衍生物；

将步骤（5）所制得的6位醛基取代的柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中, 加入氨基磺酸， 冰点下滴加亚氯酸钠，反应完成，所得产品拌样过硅胶柱层析，纯化得8位氯取代、6位羧酸基取代的柚皮素衍生物；

（8）将步骤（5）所制得的8位醛基取代的柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中，加入氨基磺酸，冰点下滴加亚氯酸钠 0.5小时反应完成，样品拌样过硅胶柱层析，纯化得6位H取代、8位羧酸基取代的柚皮素衍生物。