[发明专利]一种6,8位取代柚皮素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及柚皮素衍生物，具体为6,8位取代的柚皮素衍生物及其在制备改善呼吸系统功能药物上的应用，特别是在止咳药物中的应用。

背景技术

柚皮素（Naringenin）是柚皮苷(Naringin)的苷元，广泛存在于樱花的花蕾、梅的花蕾、橘皮、化橘红等植物原料组织中。柚皮素和柚皮苷均具有止咳作用。柚皮素的化学性质稳定，在进入人体内后，以原形药物存在；柚皮苷是柚皮素在其7位上结合一双糖形成的苷，进入人体后，在胃酸和各种酶的作用下水解掉双糖，变成柚皮素，故在人体内主要以柚皮素的形式发挥药理作用（Kazuo Ishii,Takashi Furuta,Yasuji Kasuya. Deter分钟ation of naringin and naringenin in human plasma by high-performance liquid chromatography. Journal of Chromatography B, 683(1996);225-229）。柚皮素及柚皮苷的分子结构如下：

柚皮素的分子结构

柚皮苷的分子结构

目前临床上最常用于治疗咳嗽的药物为磷酸可待因，但该药具有临床成瘾性。

发明内容

本发明的研究人员经过长期的研究，以柚皮素为先导化合物作进一步化学修饰，研制了系列6,8位取代的柚皮素衍生物。并进一步提供了上述6,8位取代的柚皮素衍生物的制备方法。实验证明，本发明的柚皮素衍生物及其盐具有明显改善呼吸系统功能的作用，例如，止咳、化痰、消炎等，特别是止咳方面更为突出，适用于细菌和病毒所致呼吸系统功能障碍的疾病。

本发明所述的6,8位取代的柚皮素衍生物结构如下式所示：

其中所述的A₆和A₈分别选自H、卤素、羟基、1～3个碳原子的烷基、含有2～3个碳原子的直链烯基或醇基或醛基或羧酸基，但A₆和 A₈选不能同时为相同的基团。

所述的卤素指F、CI、Br或I。

所述的盐优选钾盐或钠盐。可通过常规方法制得。

所述的2～3个碳原子的直链烯基或醇基或醛基或羧酸基优选直链丙烯基或乙醇基或乙醛基或乙羧酸基。

所述的1～3个碳原子的烷基优选甲基、乙基或丙基。

本发明所述的6,8位取代的柚皮素衍生物可由以下方法制备得到，具体步骤为：

（1）制备所述衍生物中间体化合物8-烯丙基柚皮素和6-烯丙基柚皮素，其具体步骤是：以已知化合物7-烯丙氧基柚皮素作为起始物，在甲苯中经克莱森重排得到二个异构体分别是8-烯丙基柚皮素和6-烯丙基柚皮素。

(2)按引入修饰基团位置的要求，将步骤（1）所述中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶于乙醇，加入10% Pd/C，常压氢化20小时，抽滤，滤液用比例为2:1的石油醚和乙酸乙酯溶剂过硅胶柱层析纯化分别得到8位或6位丙基取代的衍生物。

（3）按引入修饰基团位置的要求，将步骤（1）所述中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶解于四氯化碳和二甲基甲酰胺中，加入等当量的N-卤代琥珀酰亚胺进行卤代反应，反应完成后，反应液用5:1的石油醚：乙酸乙酯过硅胶层析柱纯化分别得到6位或8位卤素取代的烯丙基柚皮素衍生物。

（4）按引入修饰基团位置的要求，将步骤（2）所得的8位或6位丙基取代的衍生物溶解于四氯化碳和二甲基甲酰胺中，加入等当量的N-卤代琥珀酰亚胺进行卤代反应，反应完成后，反应液用5:1的石油醚：乙酸乙酯过硅胶层析柱纯化分别得到6位或8位卤素取代的丙基柚皮素衍生物。

（5）将步骤（1）所述的中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶于二氯甲烷和四氢呋喃中，在纯氮气环境下，用干冰-丙酮浴将溶液冷却到-70度，然后不断通入臭氧2小时，直到溶液变蓝，且通臭气结束后十分钟不退色，这个时候通入空气15分钟，然后加入还原剂二甲硫醚逐渐升至室温，所得产品拌样过硅胶柱层析纯化得8位或6位醛基取代的柚皮素衍生物。

（6）将步骤（3）所得的6位或8位卤素取代的烯丙基柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中，再加入间氯过氧苯甲酸， 加热回流48小时，抽滤，滤液浓缩后，过硅胶柱层析，纯化得6位或8位羟基取代的烯丙基柚皮素衍生物。