[发明专利]一种青霉素G亚砜DMA复合晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种青霉素G亚砜DMA复合晶体及其制备方法，属医药化工领域。

背景技术

青霉素类抗生素是公众常用的抗菌药品，是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。青霉素类抗生素包括青霉素G类、青霉素V类、氨苄西林类等多个小类。为了提高药物的抗菌效果，研究人员在天然青霉素的基础上不断进行改性优化，合成出多种新型头孢类抗菌素。

青霉素G亚砜通常是以青霉素G为起始原料经氧化而得，是合成多种新型头孢药物的重要中间体。青霉素G亚砜经酯化保护、扩环重排等反应，可以得到7-氨基去乙酰氧基头孢烯酸（7-ADCA）、7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯（GCLE）、7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸二苯基甲酯（GCLH）、7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸（7-ACCA）、7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸（7-AVCA）等多种头孢药物的合成前体。其中，7-ADCA主要用作合成一、二代头孢（头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等）；GCLE、GCLH、7-ACCA、7-AVCA主要用作合成三、四代头孢（头孢他定、头孢克洛、头孢匹罗、头孢吡肟等）。

在制备7-ADCA、 GCLE、GCLH、7-ACCA、7-AVCA等产品过程中，以7-ADCA为例，其一般合成步骤为：

青霉素G亚砜要首先对3位上的羧基进行酯化保护，再进行扩环重排反应。对羧基进行保护的目的是保持3位上的羧基官能团，避免该基团在扩环重排反应条件中被破坏脱羧。酯化保护反应的效果不仅会影响扩环重排反应的收率，而且将影响到扩环重排反应的选择性，水、醇、酸（-H及-OH键）等杂质对酯化保护剂有破坏作用。

青霉素G亚砜具有β-内酰胺的独特分子结构，并含有一个不饱和S→O键，所以遇热很不稳定，且在水溶液中易与溶剂形成氢键，导致产品在水溶液中析出时易形成含有2个水分子结晶体。由于扩环重排反应为无水反应，工艺要求中需要严格控制原料青霉素G亚砜中的水分含量不高于0.2%，且杂质含量不高于1%，否则扩环重排反应收率和产品含量将会明显降低，水分过高时甚至会导致扩环重排反应无法进行。可见，含结晶水的青霉素G亚砜中间体既不利于大规模生产中的储存，也不利于酯化保护、扩环重排反应的进行。

中国专利文献ZL200810054515.4公开了一种青霉素G亚砜甲醇复合晶体及其制备方法。将青霉素G亚砜溶解在甲醇溶液或含有甲醇的水溶液或含有甲醇的有机溶液中，降温使青霉素G亚砜及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体，干燥后即得青霉素G亚砜甲醇复合晶体。经实验证明，该青霉素G亚砜甲醇复合晶体的稳定性较含两个结晶水的青霉素G亚砜结晶体有明显提高。但是，由于该复合晶体中含有可能会破坏酯化保护基团的甲醇，会影响酯化保护的效果，进而影响扩环重排的收率，使副产物杂质增多。

因此，寻找一种即无水稳定，又不会破坏酯化保护剂的青霉素G亚砜复合晶体势在必行。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种青霉素G亚砜DMA复合晶体，该晶体不含水分，稳定性好，并对酯化保护剂没有破坏作用。本发明同时提供一种该复合晶体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种青霉素G亚砜DMA复合晶体，其中DMA代表N,N-二甲基乙酰胺。青霉素G亚砜DMA复合晶体的化学名称为[(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸亚砜]N,N-二甲基乙酰胺复合晶体，其化学结构如下：

所述青霉素G亚砜DMA复合晶体的分子式为C₂₀H₂₇N₃O₆S，分子量为437.5。

所述青霉素G亚砜DMA复合晶体，根据差示扫描量热计测得热流曲线，测得它有在103℃以上的熔点，并进一步精确确定为103.8℃。青霉素G亚砜DMA复合晶体元素含量：C：54.8%；N：9.6%；O：21.9 %；H：6.2%；S：7.3%。

该复合该晶体具有下列Χ—射线粉末衍射图谱（详见表1），该图谱由λ=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得。

表1：

其中d为晶面间距，A%为相对强度。

本发明提供了一种青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，包括以下步骤：