[发明专利]一种复方骨肽脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方骨肽的注射剂及其制法，具体涉及一种复方骨肽的脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

复方骨肽是一种中药提取物，具体是以3份质量的健康猪或胎牛四肢骨与一份质量比例的全蝎为原料，提取得到的粘稠状产物。复方骨肽富含多种骨长因子，主要成分：多肽、氨基酸、有机钙、磷、无机钙、无机盐、微量元素等，各成分有较强的相互协调作用，能够促进骨愈合，调节骨代谢，平衡骨生长，具有较强的相互协调作用，且无胃肠反应及成瘾性，可安全有效的缓解骨质疏松患者的痛苦。临床上用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨质增生、骨折等疾病。多肽类药物分子量较大，分子易聚集，脂溶性差、不易透过生物膜，通常只能注射给药。

目前上市的复方骨肽剂型主要为注射液和无菌冻干粉针。，普通工艺所制备的复方骨肽注射剂，物理和化学性质稳定性差，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。冻干粉针制作周期长，费用高，价格贵。

专利文献CN1579541A公开了一种注射用复方骨肽及制备方法，经过提取复方骨肽其，将复方骨肽和一定比例的赋形剂制成制剂，此制备方法为传统的无菌冻干粉针剂的制备方法，制备过程复杂，费用昂贵且药物的生物利用度不高。而且复方骨肽溶液的主要成分为小分子多肽类物质，在保存过程中极易引起聚合形成大分子，从而影响本品的生物活性和用药安全。专利文献CN1830485A公开了一种抗炎镇痛药物复方骨肽注射液及其制备方法。其经过提取，将复方骨肽提取液在避光，充氮保护情况下制成注射液。但是复方骨肽在液体中容易发生聚集，生成大分子物质，影响生物利用度，也加大了用药的不安全性。专利文献CN100998607A公开一种复方骨肽氯化钠注射液及其制备方法。它由复方骨肽溶液、氯化钠、注射用水组成。但是这种常规制备方法制作的复方骨肽注射液生物利用度低，且复方骨肽为大分子，容易发生聚集，增加了药物的不安全性。专利文献CN101156872A公开了一种复方骨肽制剂及其制备方法。其制剂包括小容量注射液和冻干粉针剂。但这种常规方法生产的制剂，导致药物的不合格率会有所增加，增加人体的风险。专利文献CN1903358A公开了一种口服复方骨肽药物组合及其制备方法，此种方法采用环糊精包和技术增大复方骨肽的溶解性和稳定性，但是该药物为多肽类生物分子，体内消化酶会分解药物，影响药物的吸收，降低生物利用度。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；（2）降低药物毒性；（3）增加药物的溶解性，提高制剂质量；（4）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；（5）具有对活性药物成分的保护作用。

脂质体（Liposome）最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和胆识脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

发明内容