[发明专利]一种雷美替胺关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种雷美替胺关键中间体2-(6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基)乙酸乙酯(式I化合物)的新制备方法。

背景技术

雷美替胺(Ramelteon)，化学名为(S)-N-[2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市。雷替替胺是一种褪黑素受体激动剂，能模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，有助于调节睡眠周期，改善睡眠质量。其作用机制为：本品为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT₁和MT₂受体有较高的亲和力，对MT₁和MT₂受体呈特异性完全激动作用，而不与MT₃受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散以及药物的成瘾性和依赖性[JMed.Chem.2002,45，4222-4239]。FDA未将本品归入管制药物之列，这在催眠药物中属于第一例，足以表明本品的安全性高，无成瘾性。雷美替胺(Ramelteon)的化学结构如下：

对于雷美替胺合成已经有多条合成路线。主要的参考文献如下：

WO 2008062468;EP 0885210;JP 1998287665;JP 1999152281;WO 2006030739;WO9732871；J Med Chem 2002,45(19),4222；Drugs Fut 2003,28(10),950；WO 2008151170；US2009069581；EP 2069320；WO 2009106966；中国医药工业杂志2009,40,(3),162-164；Heterocycles,85,(1),2012。

上述的合成方法中，合成路线都为线性合成，合成路线长，效率低。

以下结构式（I）化合物是制备雷美替胺的一个关键中间体，其化学名为2-(6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基)乙酸乙酯。目前的文献中仍然无法方便得到结构式（I）化合物。

因此本领域需要开发新的高效的，汇聚式合成方法，减少合成线性长度，提高合成线性总收率，提高合成效率。

发明内容:

本发明要解决的技术问题在于提供一种用于制备雷美替胺的关键中间体2-(6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基)乙酸乙酯(结构式（I）化合物)的新制备方法，本发明方法的合成路线为汇聚式合成（区别于传统方法的线性合成），合成线性短，收率高。

为解决上述技术问题，本发明提供一种雷美替胺关键中间体的制备方法，所述雷美替胺关键中间体2-(6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基)乙酸乙酯是结构式（I）化合物，结构式（I）化合物为一对顺反异构体，结构式（I）化合物可以为单一化合物或其混合物：

本发明所述的结构式（I）化合物2-(6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基)乙酸乙酯可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下(scheme 1)：

Scheme 1：式(I)化合物的合成路线

式1化合物通过文献Tetrahedron 2007,63:10528-10533，Chem.Commun.1999:1337–1338中的方法(其化学反应式如Scheme 2)进行合成，合成路线如下(scheme 2)：

Scheme 2：式1化合物的合成路线

式2化合物通过文献Org.Lett.2006,8(16):3601-3604中的方法(其化学反应式如Scheme3)进行合成，合成路线如下(scheme 3)：

Scheme 3：式2化合物的合成路线

Scheme 1中给出了式(I)化合物的合成方法，具体的步骤为：

在适宜的温度下，式1化合物、式2化合物、金属催化剂、碱、降冰片烯和配体，加入有机溶剂溶解，反应得到式(I)化合物。