[发明专利]一种靶向缓释载药纳米微球及其制备方法

说明书

技术领域

发明属于化学药物技术领域，涉及载卡佩他滨高分子靶向缓释纳米微球及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是目前危害人类生命最严重的疾病之一，恶性肿瘤因为其顽固性在治疗中需要综合治疗，化学治疗是必不可少的手段之一。卡佩他滨，商品名为希罗达，是一种对转移性肿瘤治疗具有较好疗效和较强安全性的抗肿瘤药物。1998年9月获得美国FDA批准用于临床治疗紫杉醇和多柔比星等无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2001年FDA批准用于治疗转移性结肠直肠癌。尽管希罗达的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但是通过化学药物在患者血液浓度分布于全身而产生作用的传统的抗肿瘤药物治疗方法，缺乏选择性，临床中抗肿瘤化学药物的有效利用率低，造成药物浪费，因此，对抗肿瘤药物剂型的改变以及对长时间释放的探究成为攻克药物临床治疗弊端的关键。

采用载药纳米微球是一个重要的研究方向也是研究热点。其优点在于形成微球时，能使得球心包裹药物，靶向分子暴露在外面与配体相识别和配合。药物因与外界隔离而减少了生物毒性，而且药物载体的屏蔽作用增加了缓释特性。多种生物相容性好、可降解的高分子材料都被研究用于微球和纳米粒载体。

四甲氧基硅烷作为二氧化硅的前驱物，能与有机溶剂以任意比例混溶，但极易水解，当把溶有TMOS的有机溶剂滴入水溶液中时，TMOS发生水解反应，因其疏水特性，反应发生在疏水核和亲水壳之间。因而形成了一层二氧化硅的壳。同时，因TMOS水解后暴露出氧原子，结合氢和PEG分子中的氧原子极易形成氢键，稳定了这层硅壳。由此，该载药高分子纳米微球因为有了这些释放壁垒，能够使药物能以更缓慢和均匀的速度释放出来。

近年来，国内外学者对于卡佩他滨单独或协同其他药物的临床做了很多研究，但是将其用于缓释剂型的研究还未受到重视。

以两亲性嵌段高分子化合物作为微球载体的研究已经取得了很多的成就。因为其具有良好的生物相容性和安全性。同时伴随着它的降解，药物缓慢释放，没有明显的额崩解现象。

利用有机硅氧烷的水解特性来制备介孔材料的有一系列的研究，但是将其与高分子进行交联并应用的研究还不多见。其中的一些例如，Happy Tan等人将硅烷偶联剂四甲氧基硅烷用于交联PEO-PLA、PEO-PHB-PEO。Si-Han Wu等人也利用四乙氧基硅烷的水解特性来制备硅纳米粒然后交联PEG。然而，由于其研究多用于荧光成像和显像治疗，对其在载药以及对于药物释放方面的研究还存在不足。

发明内容

本发明的目的之一提供一种高载药量，具有靶向缓释抗肿瘤作用的载药纳米微球。

本发明的另一目的是提供这种实现第一目的的载药纳米球的制备方法。

本发明是通过以下方法实现：

一种靶向缓释载药纳米微球，其特征在于，该纳米微球以载体Ⅰ和载体Ⅱ的混合物为载体，以易于水解的有机硅氧烷试剂作为添加剂，利用微乳技术制备得到具有核壳结构，且药物被化学键接和物理包裹于核心，靶向分子暴露在外面的纳米微球；所述载体Ⅰ为一端连接有肿瘤靶向分子的可生物降解双亲性高分子化合物，所述载体Ⅱ为一端连接有抗肿瘤药物的可生物降解双亲性高分子化合物，两者均以易水解的化学键结合，形成一端疏水和一端亲水的双亲性化合物。

优选地，所述可生物降解双亲性高分子化合物为聚乙二醇-聚（乳酸-羟基乙酸）（PEG-PLGA）、聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）、聚乙二醇-壳聚糖（PEG-CS）、聚乙二醇-聚己内酯（PEG-PCL）。

优选地，所述肿瘤靶向分子为叶酸（FA）或转铁蛋白（Tf）。

优选地，所述抗肿瘤药物为卡佩他滨、紫杉醇或阿霉素。

优选地，所述有机硅烷试剂为四甲氧基硅烷（TMOS）或四乙氧基硅烷（TEOS）。

优选地，所述微乳技术为乳化-溶剂挥发法或纳米沉淀-透析法。

上述乳化-溶剂挥发法制备纳米微球的方法，包括如下步骤：

（1）以物质的量之比为1:(2-3)载体Ⅰ和载体Ⅱ的混合物为溶质，以二氯甲烷或者二氯甲烷和丙酮的混合液为有机溶剂，制成浓度为10-200mg/ml的基质溶液；

（2）将药物分散于上述基质溶液，形成油相；

（3）向步骤（2）所述的油相中地加入四甲氧基硅烷，搅拌均匀；

（4）把步骤（3）所得的油相溶液加入到含表面活性剂聚乙烯醇（PVA）质量分数为2-4%的水溶液中，该水溶液的体积为步骤（1）有机溶剂体积的2-5倍，将该混合液高速搅拌，形成水/油（w/o）初乳；