[发明专利]一种1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑的合成方法，属于有机合成技术领域。 

背景技术

氟氧头孢是一种高效、安全的广谱氧头孢烯抗菌药物，具有极佳的抗革兰氏阴性菌活性，对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染有良好的疗效，目前临床上被广泛用于治疗呼吸系统感染、腹内感染、生殖泌尿系统感染、皮肤软组织感染等症状，为广大患者所青睐。1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑的结构式如下，是制备氟氧头孢的重要中间体。 

关于1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑的合成已有相关资料报导，但并不多见，概括起来主要采取如下两种路线实施。 

路线1：以乙醇胺为起始原料，依次经过缩合反应、保护基二次保护、环合反应、脱保护基四个步骤来完成（参见专利US 4508909、DE 3310174A1、JP 8247846、US 4264595、GB 1554918、CN 101367771、CN 1212963、CN 1562980、CN 102070546，等；文献Tokyo J. Antibiot., 1985, 38: 466-467、Polish J. Chem., 1995, 69: 102、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10: 1421-1425、Chemical Production and Technology, 2007, 14: 21-22、Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2011, 42: 330-331，等），即将乙醇胺与二硫化碳缩合制得N-羟乙基二硫代氨基甲酸，然后与不同保护基反应依次保护巯基与羟基，再与叠氮化钠环合生成带保护基的四氮唑，最后经脱保护基处理得到目标产物。具体反应简式如下。 

上述报导合成方法的区别主要在于保护基R₁和R₂的类型不同，包括：1）卤代烷，如溴乙烷、碘乙烷、三甲基卤硅烷、苄基卤等；2）乙酰基，如醋酐、乙酰氯等；3）吡喃环，如二氢吡喃等。 

路线2：以氯苄为起始原料，依次经取代、环合、羟乙基化、脱保护基四步主要反应完成（专利CN 1562980），即氯苄先与硫氰酸盐取代生产硫氰酸苄酯，然后与叠氮化钠环合生成5-苄硫基四氮唑，再与氯乙醇羟乙基化反应生产1-(2-羟乙基)-5-苄硫基-1H-四氮唑，最后在金属钠、氨气存在下脱保护基得到最终目标产物。具体反应简式如下。 

上述两种合成方法的合成步骤均较长，需要预先将更容易参与反应的基团用保护基保护起来，待反应完成后再进行脱除保护基处理，不仅操作繁琐、条件要求苛刻，而且保护基试剂价格昂贵，造成生产成本提高。同时，上述两种合成方法还存在反应时间长、原料种类多且危险性大、中间体与产物分离麻烦、产物收率不高、三废后续处理棘手等诸多缺陷，难以实现大规模工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是提供一种1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑的合成方法，以期简化反应过程，缩短反应时间，提高产物收率，降低生产成本，利于目标产物的大规模工业化生产。 

本发明提供的1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑合成方法是采取先取代、后环合两步反应来完成的，即： 

第一步，以卤乙醇和硫氰酸盐（MSCN）为起始原料，在溶剂的溶解和分散作用下，回流取代反应制得中间体异硫氰酸-2-羟乙酯；

第二步，以中间体异硫氰酸-2-羟乙酯、叠氮化盐（MN₃）为反应原料，在溶剂的溶解和分散作用下，回流环合反应，直接得到目标产物1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑。

本发明提供的1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑合成方法的反应简式如下。 

其中，所述的卤乙醇为氟乙醇、氯乙醇、溴乙醇或碘乙醇，优选氯乙醇。 

所述的硫氰酸盐包括但不限于硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸铁、硫氰酸钙或硫氰酸镁，优先选择硫氰酸钠或硫氰酸钾。 

所述的叠氮化盐包括但不限于叠氮化钠、叠氮化钾或叠氮化铵，优选叠氮化钠或叠氮化钾。 

其中，所述第一步反应是在所使用溶剂的回流温度下进行的，所使用的溶剂包括但不限于水；低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；低级醚，如正丙醚、异丙醚、正丁醚、二乙二醇二甲醚等；芳香烃，如甲苯、氯苯、二甲苯等；以及上述溶剂的任意混合液。