[发明专利]基于分子胶的ABA型两亲性三嵌段共聚物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成、生物化学、药剂学领域，具体涉及一种基于分子胶的ABA型两亲性三嵌段共聚物及其用途。

背景技术

两亲性嵌段共聚物作为载体材料在药学研究领域有广阔的发展潜力，具有较强的自组装能力，通常以聚乙二醇(PEG)等为亲水段，聚酯、聚己内酯、聚酸酐等为疏水段。聚乙二醇(PEG)具有良好的亲水性、无毒，残留易于排除等优点，并被美国联邦药品管理局批准可用于人体(Macromol Biosci，2006，6：846-854)。聚乳酸(PLA)是一种重要的生物降解材料，具有无毒无菌、良好的生物相容性、生物可降解性及组织可吸收性(Biomedical Science，Engineering and Technology，2012，2：263-270)。聚乳酸与聚乙二醇形成的嵌段共聚物，同时具有PLA和PEG优点，同时又赋予材料新的性能，广泛应用于药物控制释放体系、骨内固定物、组织工程支架材料、细胞培养等生物医用工程领域(Macromolecules，1996，29(15)：5233-5235)。

当前合成PLA-PEG-PLA嵌段共聚物的方法主要集中在乳酸与PEG的直接熔融缩合法和丙交酯与PEG熔融聚合法的研究上，它们各有优缺点，但是直接熔融缩合法一般采用高温高压合成，条件耗时耗能，采用丙交酯开环聚合一般采用ZnCl₂等重金属催化使合成材料中引入了带有毒性的重金属，且要求具有聚合级纯度的丙交酯，纯化工艺复杂，成本较高。本发明的发明人基于聚乙二醇(PEG)的亲水性和聚乳酸(PLA)的疏水性的思想，采用有机合成的方法改性聚合物PEG，PLA，向已知大分子聚合物中分别引入具有氢键序列选择性作用的分子胶单链，使之在特定的条件下能够有效形成分子胶，从而可以选择性地高效合成一系列不同分子量的两亲性嵌段共聚物，在前期工作中发明人通过分子胶合成了一系列两嵌段共聚物和多嵌段共聚物(专利申请号分别为：201110023046.1；201110418589.3；201210311658.X；201210442360.8)；在本发明中，发明人用分子胶集团合成了一系列两亲性三嵌段共聚物，在其中引入的分子胶含有的二硫键赋予了共聚物氧化还原敏感性，在DTT等还原剂作用下，二硫键断裂使包裹的药物释放出来，从而起到缓释、控释作用。本发明所需原料、试剂易得，条件温和，合成过程均为常规化学反应，并适合较大规模生产。采用本方法合成的嵌段共聚物PLA-PEG-PLA，PEG-PLA-PEG，可以自组装为胶束从而有效提高药物的包封率、降低突释、控制释放。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于分子胶的ABA型两亲性三嵌段共聚物及其用途。本发明的两亲性三嵌段共聚物可用于制备自组装胶束，该自组装胶束可应用于改善难溶性药物水溶性并具有缓释、控释等作用。本发明基于聚乙二醇(PEG)的亲水性和聚乳酸(PLA)的疏水性的思想，首次采用有机合成的方法改性聚合物PEG，PLA，向已知大分子聚合物中分别引入具有氢键匹配作用的分子胶单链，使之在特定的条件下能够形成分子胶，从而可以选择性地高效合成了一系列不同分子量比例的两亲性三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA或PEG-PLA-PEG，并且在其中引入的分子胶含有二硫键使得共聚物赋予了氧化还原敏感性，合成原料试剂易得，条件温和，合成过程均为常规绿色反应，并适合较大规模生产。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明涉及一种基于分子胶的ABA型两亲性三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG，其结构式如式(I)所示：

其中，n为2～225中的任意一个整数，m为0～135中的任意一个整数。

优选地，所述共聚物是通过如下步骤制备而得的：

A、合成亲水片段化合物PEG-A4：以DMF为溶剂，以NMM(N-甲基吗啉)、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯)为催化剂，化合物A4和化合物PEG-NH₂发生酰胺化反应，得亲水片段化合物PEG-A4所述A4、NMM、HATU、PEG-NH₂的摩尔比为1∶(1.0～2.0)∶(1.5～3)∶(1.0～2)；