[发明专利]含氟固相合成试剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于固相合成的含氟烷基试剂、合成方法与应用，特别是涉及固相合成核酸的含三氟甲基的固相合成试剂、合成方法与含三氟甲基核酸在自组装与生物成像中的应用。

背景技术

氟烷基不仅是强的吸电子基团，这一基团的引入能显著提高芳香化合物的脂溶性，因此该类基团被广泛用作药物分子结构改性的工具，达到提高生物活性的目的。同时，既疏水又疏油的氟烷基相互之间能通过氟-氟相亲的作用，形成独立于水相与油相的第三相——氟相，氟烷基的这一特性使得含氟烷基的化合物也被广泛应用于绿色化学与生物芯片纯化技术中。

天然脱氧核糖核酸(DNA)在生物体内是以螺旋双链的形式存在，是由两条单链DNA通过沃森-克拉克(Watson-Crick)碱基对之间的氢键进行分子间的识别、自组装，形成这种螺旋双链。随着科技的发展，单链DNA可通过固相合成技术合成得到，而且这种人工合成的DNA序列具有可编译功能：通过合成仪程序控制，可以得到设定的单链DNA。通过固相合成的DNA不仅具有天然DNA的识别与自组装性能，还可程序化设计与合成。由于其独特性能，人工DNA是目前最为广泛应用的自组装材料，应用于生命科学、纳米技术等众多领域(Yu Xiang,Yi Lu.Nature Chemistry(《自然-化学》期刊),2011(年),3(期),697(页))。此外，固相合成技术使得对DNA进行结构修饰变得容易可行。之前的相关研究表明，非天然碱基对可以取代天然的沃森-克拉克(Watson-Crick)碱基对作用，它们之间的氢键也可以实现识别与自组装；也有研究表明，非天然的碱基对之间，可以通过金属配位键形式取代氢键来实现自组装功能(Kentaro Tanaka,Atsushi Tengeiji,Tatsuhisa Kato,Namiki Toyama,Mitsuhiki Shionoya.Science(《科学》期刊),2003(年),299(期),1212(页))。非天然碱基的引入，可以使得相应的人工DNA具有独特的性能。这种引入，通过固相合成技术可以容易地实现。固相合成技术对合成砌块的要求非常简单：只要该底物具有两个羟基，并且分别被对酸敏感的三苯甲基与膦酰亚胺基团所保护，在不影响固相合成反应的前提下，其余官能团是可以兼容的。氢键、金属配位键与疏水作用是实现自组装的三种最重要的非键合形式，在自组装过程中各自发挥着重要的作用。与氢键、金属配位键相比较，通过疏水作用的自组装不受溶液的酸碱度、金属离子等因素影响。基于人工核酸的重要用途，一种通过碱基的疏水作用来实现双链的识别与自组装的核酸，无疑具有独特的应用前景。而通过天然界几乎没有的既疏水又疏油的氟烷基之间氟相作用进行自组装，使得这种方式具有特异性；而且氟原子的¹⁹F NMR信号，在生物医学成像里也具有重大应用前景(Jelena M.Janjic,Mangala Srinivas,Deepak K.K.Kadayakkara,Eric T.Ahrens.J.Am.Chem.Soc.(《美国化学会会刊》期刊)，2008(年),130(期),2832(页))。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的含氟试剂，并通过在核酸制备中引入所述试剂作为单体，从而提供一种能够通过疏水作用自组装的核酸。

本发明的第一方面，提供了一种含氟化合物，所述化合物具有式A所示结构：

式中，

Ra为被至少一个含氟取代基取代的芳基或杂芳基；

Rb=-O-R₂，其中R₂为三芳基甲基或膦酰基；

Rc为-CH₂-O-R₁，其中R₁为三芳基甲基或膦酰基；

L₁为取代或未取代的二价连接基；

L₂、L₃各自独立地为无，或取代或未取代的二价连接基；

或L₁与共同组成下式结构的三价连接基：

在另一优选例中，所述的取代指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素原子、C1～C4烷基或卤代烷基、C2～C6烯基、C1～C4烷氧基或卤代烷氧基、C1～C4胺基、羟基、硝基、或-NH₂。

在另一优选例中，本发明化合物的结构包括了取代的双羟基骨架和含有氟烷基的碱基。

在另一优选例中，所述化合物作为含氟碱基单元用于组成核酸序列。