[发明专利]盐酸曲美他嗪的合成新路线

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪的合成方法。 

背景技术

盐酸曲美他嗪，化学名为1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐，化学结构如下： 

盐酸曲美他嗪是1961年有文献报道（Fr M805；1961.10.16），到1991年才有法国施维雅（souvie）公司研发成功的一种冠状动脉血管扩张剂（EP453365；US 5142053）它可促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡，也能增加对强心苷的耐受性，并能平衡心率，减少心绞痛的发作频率。

已经报道的合成盐酸曲美他嗪的方法如下： 

1.以2,3,4-三甲氧基苄基氯与2-哌嗪酮反应生成4-（2,3,4-三甲氧基苄基）-2-哌嗪酮，然后用四氢铝锂还原为2,3,4-三甲氧基苄基哌嗪（即曲美哌嗪）（FR 2493316）。

  

2.通过2,3,4-三甲氧基苄基氯与N-甲酰基哌嗪缩合制备（US 3262852，GB 929252）。

  

3. 以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以四氢铝锂或硼氢化钠经过胺化还原制备（CN 1715275）,也有以钯碳，镍催化氢化还原制备（US 5142053;RU2234501;EP453365）。

  

前面两种方法，第一种方法的产率较低只有44%，第二种方法中2-哌嗪酮较难制备；第三种方案使用危险性较大的四氢铝锂或硼氢化钠还原，不利于工业化生产；用贵金属钯碳催化氢化，成本较高；用镍催化氢化，镍的活化和后处理较麻烦。本申请的主要目的是发明一种成本较低，利于工业化生产，收率较高的盐酸曲美他嗪生产方法。

发明内容

本发明目的是寻找替代现有路线的一条操作简便，收率较高，成本较低，适宜于工业化的合成路线。 

本发明涉及一种盐酸曲美他嗪的合成新路线，该工艺简单，收率高，成本低，易于工业化生产。 

本发明的盐酸曲美他嗪的合成路线如下： 

 

本发明盐酸曲美他嗪的合成包括以下步骤：

（a）1.2.3-羟基苯（Ⅱ）与Boc哌嗪（N-叔丁氧羰基哌嗪）反应得到化合物（III）；

（b）化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到化合物（Ⅳ）；

（c）化合物Ⅳ在酸性条件下脱保护并成盐得到盐酸曲美他嗪（Ⅰ）。

其中步骤（a）中，1.2.3-羟基苯（Ⅱ）、Boc哌嗪、甲醛摩尔比为1～6:1:1，反应温度为0～120℃，反应时间为0.5h～12h，反应溶剂为二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮等，常用醛类为甲醛溶液，多聚甲醛等。 

其中步骤（b）中化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下得到化合物Ⅳ，化合物III、硫酸二甲酯、碱的摩尔比为1:3～7：3～7，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5h～10h，反应碱为液碱、碳酸钠、氨水、碳酸钾。 

其中步骤（c）中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性，所用酸性溶剂可以是酸性乙醇，酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂，也可以是甲酸，乙酸，三氟乙酸。甲磺酸，氯乙酸等有机酸和无机酸，反应温度为0～80℃，反应时间为0.5h～10h。 

本发明有如下优点： 

（1）本路线每步收率较高，后处理简单，每步反应条件温和，易于工业化。

（2）本发明没有采用传统的胺化催化还原法，因此没有使用成本较高的贵金属钯，也没有采用活化和后处理比较繁琐的镍，避开了氢化铝锂，硼氢化钠的使用，本发明使用的主要原料为1.2.3-羟基苯、Boc哌嗪、硫酸二甲酯原料易得，成本低。 

具体实施方式

下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。 

  

 

实施例1：化合物III的制备方法1

在100ml单口瓶中加入12.6g（0.1mol）1.2.3-羟基苯（化合物Ⅱ），再加入50ml乙醇冰水浴下冷却至10℃搅拌溶解。溶解后0～5℃下先加入2.2g（0.05mol）多聚甲醛，再将9.4g（0.05mol）Boc哌嗪的20ml乙醇溶液滴加入反应体系中，升温至室温反应1.5～2h。反应完将反应液倒入300ml纯化水中，有白色固体析出，抽滤烘干得化合物III固体12.8g，收率80%。