[发明专利]一种阿托伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地说，涉及一种降血脂药物阿托伐他汀钙的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙的化学名为(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺甲酰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐(2∶1)，商品名为立普妥(Lipitor)，结构式如下：

血浆中胆固醇的来源有内源性和外源性两种途径。外源性胆固醇主要来源于食物，因而通过调节饮食可以控制胆固醇的摄取量；内源性胆固醇则是在肝脏以乙酸为起始原料经26步反应得到，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶为该合成过程中的限速酶。阿托伐他汀能够选择性、竞争性地抑制HMG-CoA还原酶，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效，同时该药在延缓动脉粥样硬化、减少急性心脑血管疾病的发生方面也发挥着重要的作用。

美国专利US4681893首先报道了外消旋阿托伐他汀内酯的合成，在这条路线中，以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为起始原料，经胺解、酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1，3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合，然后水解得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基)]-1H-吡咯丙醛，然后该中间体与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下缩合，用硼氢化钠及三丁基硼还原，经水解及酯化反应得到阿托伐他汀内酯。美国专利US5273995首先报道了光学纯阿托伐他汀钙的制备方法，即用手性乙酸酯与中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛在二异丙胺基锂作用下发生手性羟醛缩合反应，得到手性羟基吡咯戊酸酯。经酯交换后，再与乙酸叔丁酯缩合，然后经不对称还原、水解、成盐获得产物。以上两项专利均采用3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛为关键中间体，再经过羟醛缩合反应，然后还原、水解、成盐得到产物。采用上述两种方法合成阿托伐他汀钙，在完成吡咯环合成后，经羟醛缩合反应得到二羟基庚酯侧链过程中，要使用正丁基鋰、氢化钠、二异丙基胺基锂等昂贵且危险的试剂，并且要在低温(-78℃)、无水无氧条件下完成，反应条件十分苛刻，在工业生产中十分不便，而且US5273995在合成侧链过程中要两次使用羟醛缩合反应。

中国发明专利申请CN101892276公开了一种阿托伐他汀钙的合成方法：2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应生成吡咯环后再水解得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛，然后与乙醛在手性催化剂2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化下发生反应，生成的产物再经液溴氧化得到阿托伐他汀内酯，然后再水解并与醋酸钙反应生成阿托伐他汀钙。该方法需要采用昂贵的手性催化剂而且用量较大，提高和合成成本，而且采用液溴做氧化剂，对环境毒害较大。

US5003080，US5097045，US5103024，US5124482，US5245047，US5280126，US5298627，WO0068221和US5155251公开了阿托伐他汀钙的另一种合成方法：首先制备手性的3，5-二羟基庚酯片段，然后与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应得到带有保护基的阿托伐他汀，然后脱保护，成盐得到阿托伐他汀钙。US5929156，CN1190955，CN1190956，CN1351493，CN1379760，CN1483022等专利又报道了阿托伐他汀不同晶型的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙的制备方法，该方法合成步骤少，所用试剂廉价，操作安全，适合大规模工业生产。

为了解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：

(a)5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲酰基)-1，4-己二酮与2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊环在质子酸催化下反应生成中间体(1)：

所用质子酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或新戊酸；反应溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或者二氧六环；

(b)中间体(1)与浓盐酸作用得到中间体(2)：