[发明专利]含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP 竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。

目前上市的药物包括选择性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb，Iressa，ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva，OSI-774)以及EGFR/HER2 双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb，GW572016)，以上三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。

欧洲专利520722A1、566226A1、635498A1和602851A1、WO95/19774、WO95/15758均涉及4-苯胺基喹唑啉衍生物类可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂，其中一些化合物具有很高的EGF受体酪氨酸激酶抑制活性，但他们在动物病理模型上的活性较低。因为蛋白酪氨酸激酶（PTK）的生理功能是催化磷酸基从ATP转移到蛋白质酪氨酸残基上这一生化过程的催化剂，上述的可逆性EFG受体酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争着与EFG受体酪氨酸激酶的结合，而由于细胞内ATP的浓度较高（mM级），使体外测试表现出高活性的可逆性EGF受体酪氨酸激酶抑制剂难以在动物病理模型上显效。而不可逆型的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂不与ATP成竞争关系，因而可预期会具有较好的体内活性。

1997年的美国专利97/05778公开了一类不可逆的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，这类抑制剂在喹唑啉的6-位引入一个Michael受体，使之与EGF受体酪氨酸激酶活性中心口袋壁上的半胱氨酸（Cys773）上的-SH发生Michael加成反应。并且，这类抑制剂的活性与它们与半胱氨酸上的-SH发生Michael加成反应的难易程度成正相关的构效关系。因此，美国惠氏制药公司、辉瑞制药公司和勃林格殷格翰制药公司均选择高反应性-高活性的双高型EGF受体酪氨酸激酶不可逆性抑制剂进行进一步开发，目前已有药物进入临床研究阶段。其中Neratinib(HKI-272)、PF-00299804和Afatinib(BIBW-2992)均处于临床三期研究阶段，结构如下：

研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。