[发明专利]一种青蒿素的半合成方法

权利要求书

1.一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：通过下列两条合成路线来实现：

路线1：

第一步：以青蒿酸为起始原料，经还原反应生成二氢青蒿酸2；

第二步：二氢青蒿酸2经过原位产生的单线态氧的氧化作用，得到相应的二氢青蒿酸的过氧醇3；

第三步：二氢青蒿酸的过氧醇3在氧气存在的条件下，酸催化下重排、纯化得到目标化合物青蒿素1。

路线2：

第一步：以青蒿酸为起始原料，经还原反应生成二氢青蒿酸2；

第二步：通过对二氢青蒿酸2的羧基进行保护得到二氢青蒿酸的衍生物4；

第三步：二氢青蒿酸衍生物4经过原位产生的单线态氧的氧化作用，得到相应的二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5；

第四步：二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5在氧气存在的条件下，酸催化下重排、纯化得到目标化合物青蒿素1。

2.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线1和路线2的第一步反应中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂中，以水合肼及双氧水原位产生的二亚胺为还原剂进行的还原反应。

3.根据权利要求1、2所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：所述的反应溶剂为可用于该反应的极性及非极性溶剂，反应温度为-40～70℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。

4.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线2第二步中，羧基的保护是二氢青蒿酸在有机溶剂中，在碱性条件下进行保护得到二氢青蒿酸的衍生物4。用于保护的R基包括烷基、甲酸酯基、硅保护基。碱的用量为二氢青蒿酸2的1～30倍，所述的碱为可以用于该反应的有机碱和无机碱。反应温度为一40～70℃。

5.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线1第二步反应和路线2第三步反应中，所述的原位产生的单线态氧是指通过过氧化物在一定的条件下反应分解产生的单线态氧，包括以下方法：钼酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐。

6.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：钼酸盐/过氧化物体系中，过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸，钼酸盐作为反应的催化剂，用量与反应物的摩尔比为1∶1～100。溶剂为可用于该反应的有机溶剂，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。反应的温度为-30～100℃。

7.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：腈类化合物/过氧化物体系中，腈类化合物包含所有含腈基的有机化合物，过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸等，反应可以在酸性、中性及碱性条件下进行。反应溶剂可以为腈化物本身(如乙腈等)或其它有机溶剂，反应中可以加少量酮类和酰胺类有机化合物作催化剂，反应温度为-30～100℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。

8.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：二酸碘苯/过氧化物体系中，二酸碘苯是指碘原子上有两个酰氧基取代的碘苯化合物，如二(三氟乙酸)碘苯。过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸。反应用的碱可以为所有的有机碱和无机碱。反应溶剂为可用于该反应的所有有机溶剂或者混合溶剂。反应温度为-30～100℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。

9.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：过氧一硫酸氢盐体系中过氧一硫酸氢盐包括所有的过氧一硫酸氢盐。反应在碱性条件下进行，所使用的碱包括所有的有机碱和无机碱。反应溶剂为可用于该反应的所有有机溶剂或者混合溶剂。反应温度为一30～100℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。

10.根据权利要求1所述一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线1第三步和路线2第四步中，所述的氧气存在的条件下酸催化下重排反应是指在有机溶剂中，在常压或高压的氧气和空气中，在质子酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)的作用下，二氢青蒿酸过氧醇3或二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5氧化重排生成青蒿素1。