[发明专利]一种青蒿素的半合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种青蒿素的制备方法，属于有机合成技术领域。

技术背景

青蒿素是从中药黄花蒿提取的一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，它是高效、低毒的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣也是第一个被国际公认的一个天然药物。青蒿素的抗疟作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。目前青蒿素的来源主要是从中药材青蒿中提取的。全球主要的原料青蒿来自中国重庆酋阳，而且青蒿素的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植青蒿需要大片的种植面积，消耗大量的有机溶剂，产生大量的废弃物，从而造成严重的土地和材料资源的浪费。而全球更广的地区所产的青蒿中则主要含有青蒿酸，同时青蒿酸也可以通过发酵产生。因此寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法是一个非常有实用价值的工作。从青蒿素的发现至今，已有很多相关的报道由青蒿酸合成青蒿素的成功例子。许杏祥等曾报道(Tetrahedron，42，819(1986))由青蒿酸合成青蒿素的研究工作(Scheme 1)，是由青蒿酸得到中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素，合成路线长，产率较低。M.Jung等也曾报道(Tetrahedron Letters，20，5973(1989))由青蒿酸还原青蒿醇，再自氧化制得环状烯醚，再用亚磷酸三苯酯-臭氧加合物处理，仅得到产率为4％的脱羰青蒿素。吴毓林也曾报道(J.Chem.Soc，Chem.Commun.，727，1990)由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37％(Scheme 2)，但是该反应要用低温、光照及臭氧，在生产中存在极大的限制。MitchellA.Avery在1997也报道(Tetrahedron Letters，38，6173(1997))在光照的条件下将青蒿酸通过多步合成青蒿素衍生物。以上的报道从青蒿酸合成青蒿素的步骤一般比较多，反应条件苛刻，收率也不高，在工业上基本无生产价值。Peter H.Seeberger2012年报道了一种仪器(Angew.Chem.Int.Ed，57，1706(2012))在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素(Scheme 2)。这个反应具有反应后处理比较简单，反应时间短，且不像传统方法要低温、反应时间长，比较容易应用于工业生产。这条路线的主要缺点是反应器的大小受到一定的限制，且反应器的价格昂贵，要放大生产只能增加操作的重复次数。

Scheme1

Scheme 2

发明内容

本发明的目的在于提供一种从青蒿酸制备青蒿素的半合成工艺，该工艺简单、收率高，无需特殊的设备，可以大规模地应用于工业大生产。

本发明的路线为：

Scheme 3

Scheme 4

为实现上述技术方案，本发明采用如下的技术方案：

以青蒿酸为原料，在原位产生的二亚胺的还原下生成二氢青蒿酸，再利用化学反应原位产生的单线态氧将二氢青蒿酸氧化成其过氧醇，接着在氧气与酸的作用下生成青蒿素(Scheme3)。或者通过对二氢青蒿酸羧基的保护得到二氢青蒿酸的衍生物，然后在原位产生的单线态氧的作用下氧化成相应的过氧醇，然后在酸的催化下与氧气作用可高收率地得到青蒿素(Scheme 4)。

本发明第一步所使用的原料是青蒿酸，产生二亚胺的原料为水合肼及双氧水，所使用的溶济为醇类等常用的有机溶剂。

本发明(Scheme 4)用于保护羧基的R基为烷基、甲酸酯基、三烷基硅基。

本发明的单线态氧氧化步骤(Scheme 3的第二步和Scheme 4的第三步)单线态氧的产生方法包含钼酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐等。反应的溶剂为甲醇、乙腈、乙二醇等常用的有机溶剂。

本发明的氧化关环步骤(Scheme 3的第三步和Scheme 4的第四步)是指在氧气氛围中质子酸的存在下关环形成青蒿素。所用的溶剂为二氯甲烷、正己烷等常用的有机溶剂。反应温度为-80～80度。

本发明的有益效果：

本发明工艺与已有技术(从青蒿提取青蒿素)相比，原料易得，可以从植物提取青蒿酸，也可以发酵产生青蒿酸。同时该路线不受环境、天气和季节的影响，工艺流程简短、操作简单、能适用于工业化生产，收率可达65％以上。

具体实施方式：