[发明专利]含雌二醇的药物组合物及其制备与应用

说明书

本发明涉及一种含雌二醇的药物组合物及其制备与应用。该药物组合物由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。含该药物组合物的雌二醇透皮贴剂，虽未添加任何促渗剂，仍可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

技术领域

本发明涉及一种含雌二醇的药物组合物及其制备与应用。该药物组合物由特定粘合剂组合物、共聚维酮和雌二醇按一定比例组合而成，含该组合物的透皮贴剂可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

背景技术

雌二醇(Estrodiol)是育龄妇女卵巢内成熟滤泡分泌的一种天然雌激素，能促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。妇女绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，雌激素缺失，从而引起妇女围绝经期综合征(Perimenopause syndrome)，症状表现为：潮热出汗、感觉异常、失眠、抑郁、眩晕、疲乏无力等。

近年来，随着雌激素替代治疗(Estrogen Replacement Therapy，ERT)概念的提出，人们意识到通过补充外源性雌激素药物可以缓解妇女围绝经期综合征症状(MckinlaySM et al.Maturitas，1992，14：103-105)。目前，雌激素替代治疗已成为缓解妇女围绝经期综合征症状的一个非常有价值的治疗措施。其给药途径涉及口服、静脉注射、透皮给药等多种形式。其中，透皮给药形式因其不经过肝脏首过代谢，药物利用率高、副作用小，因而更易为人们所接受。

全球首个上市的雌二醇透皮贴剂产品Estraderm TTS，采用膜控型储库结构，活性药物雌二醇分散于乙醇和乙基纤维素形成的凝胶中构成药物贮库，通过控释膜控制雌二醇药物的释放以达到7天的控释给药。此外，US5223261公开了一种聚丙烯酸酯压敏胶基质的雌二醇骨架型贴剂，含有异丙基豆蔻酸酯与甘油月桂酸酯混合促透剂。CN1112421A公开了一种雌二醇周效透皮贴剂，采用月桂氮卓酮促透剂或含有月桂氮卓酮的混合促透剂。CN101627979A公开了一种雌二醇缓释贴片，由上下两层含雌二醇药物的骨架层和中间的控释膜组成，上下骨架层中含有控释材料和混合透皮促进剂。

这些现有的雌二醇贴剂存在的问题有：1.采用贮库膜控型或多层膜控骨架型技术，使制备工艺更复杂，加工成本更高；2.采用促渗剂，虽然可以满足7天长效透皮给药，但是会增加皮肤刺激性，并影响药物的稳定性和贴剂的力学性能。

本发明人深入研究了现有雌二醇透皮给药系统所存在的固有缺点。通过大量的实验，发现采用具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶与聚丙烯酸树脂粘合剂组合物、共聚维酮以及雌二醇按特定比例组合而成的本发明药物组合物，在不加入任何促渗剂的情况下，以其作为基质层而制备的雌二醇透皮贴剂，可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

发明内容

本发明提供一种含雌二醇的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述共聚维酮(C)为ISP公司生产的Plasdone S-630或Basf AG公司生产的VA64。

本发明还提供该含雌二醇的组合物在制备含雌二醇的透皮贴剂方面的应用。

本发明还提供含雌二醇的透皮贴剂，其具有复合层结构，包含背衬层、基质层及保护层。其特征在于，所述基质层由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述共聚维酮(C)为Plasdone生产的8-630或Basf AG公司生产的VA64