[发明专利]一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术

厄他培南钠（Ertapenem sodium，结构式如式1），化学名为：(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐，为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。

厄他培南钠上市制剂产品的商品名为“怡万之”，为无菌冻干粉。每单位厄他培南钠制剂产品中还含有175mg碳酸氢钠，用氢氧化钠调节pH为7.5。

CN1481385A公开了一种式3所示的厄他培南钠二氧化碳加合物的钠盐的最终制剂产物的制备方法：

3

所得冻干制剂产品纯度为95%左右，总杂含量为4.1~5.2%，其中，开环降解产物含量为2.3~2.7%，总二聚物含量为1.5~2.3%。

WO2009150630公开了一种包含式3所示的厄他培南钠二氧化碳加合物的钠盐的药物组合物，产品纯度有所提高，达到97%，其中，总二聚物含量为1.35%，开环降解产物含量为1.0%。

上述开环降解产物和二聚物的结构式如下：

（1）开环降解产物，结构式如式2所示：

 2

（2）二聚物，主要有以下几种，结构式如下：

 

       。

Anant Vailaya等在Journal of Chromatography A, 1079 (2005) 80–91 Exploiting pH mismatch in preparative high-performance liquid chromatographic recovery of ertapenem from mother liquor streams中还记载了厄他培南制备过程中几种可能存在的杂质，这些杂质也有可能由原料带入制剂中：

（3）Pro-MABA，结构式如下：

Pro-MABA

（4）噁嗪酮，结构式如下：

噁嗪酮

（5）对-氨基苄基厄他培南，结构式如下：

对-氨基苄基厄他培南

（6）甲醇加成产物，结构式如下：

甲醇加成产物

（7）醋酸加成产物，结构式如下：

醋酸加成产物                                     。

由于厄他培南钠为不稳定化合物，高的杂质含量不利于制剂产品贮存及使用，因此仍有必要进一步降低制剂产品中的杂质含量，提高产品纯度。

发明内容

本发明人经过大量的试验研究发现：厄他培南钠制剂产品的质量稳定性主要跟上述第（1）和第（2）类杂质含量有关，当厄他培南钠制剂组合物中第一类杂质含量＞0.5%，和/或第二类杂质总含量＞1.0%时，将显著影响厄他培南钠制剂产品的质量稳定性。

由于厄他培南钠为不稳定化合物，在制剂的制备过程中极易降解。为了降低厄他培南钠制剂产品中的杂质含量，本发明人对厄他培南钠制剂工艺进行了大量优化工作，终于找到了一种厄他培南钠冻干制剂的制备方法，将相应杂质控制到显著影响含量以下，从而得到了一种质量稳定的厄他培南钠冻干制剂，保证厄他培南钠制剂的临床疗效及用药安全。

因此，本发明一方面提供了一种式1所示的厄他培南钠的冻干制剂，

1

所述冻干制剂由以下组分配液冻干制成：

组分                               1000瓶用量

厄他培南钠原料药 （以厄他培南计）        1160.0g

碳酸氢钠                             203.0g

氢氧化钠    调节pH为6.8~8.0，优选为7.2~7.6，更优选为7.3~7.5，

注射用水                            加至11000g