[发明专利]化学修饰的胸腺五肽及其合成方法

权利要求书

1.一种化学修饰的胸腺五肽，其特征在于，其具有以下结构：

A-Arg-Lys-Asp-Val-Try-OH或H-Arg-Lys(A)-Asp-Val-Try-OH，所述A为小分子配体，所述小分子配体为与人血清白蛋白亲和性结合的脂肪酸，或与人血清白游离巯基偶联的马来酰亚胺衍生物。

2.根据权利要求1所述的化学修饰的胸腺五肽，其特征在于，所述脂肪酸为肉豆蔻酸。

3.根据权利要求1所述的化学修饰的胸腺五肽，其特征在于，所述马来酰亚胺衍生物为马来酰亚胺丁酸、马来酰亚胺己酸或马来酰亚胺辛酸。

4.一种权利要求1所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以Fmoc保护的酪氨酸王树脂为起始原料，按照标准Fmoc策略合成Fmoc保护的载有胸腺五肽的王树脂；

(2)脱去末端氨基Fmoc保护基团后，将小分子配体溶于二甲基甲酰胺，以HBTU和DIEA活化后与载有胸腺五肽的王树脂混合，室温条件下缩合后抽干，DMF洗涤，得到载有小分子配体修饰的胸腺五肽的王树脂；所述小分子配体与Fmoc保护的酪氨酸王树脂的摩尔比为2～6∶1；

(3)用三氟乙酸切割王树脂，得到小分子配体修饰的胸腺五肽粗产物，纯化、冻干得到纯产物。

5.根据权利要求4所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述小分子配体与Fmoc保护的酪氨酸王树脂的摩尔比为4∶1。

6.一种权利要求1所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以Fmoc保护的酪氨酸王树脂和Fmoc-Lys(Dde)-OH为起始原料，按照标准Fmoc策略合成Fmoc保护的载有胸腺五肽的王树脂；

(2)用肼的体积百分含量为2-10％的DMF溶液脱去赖氨酸侧链氨基Dde保护基团后，小分子配体溶于二甲基甲酰胺，以HBTU和DIEA活化后与载有胸腺五肽的王树脂混合，室温下缩合后抽干，DMF洗涤，得到载有小分子修饰的胸腺五肽的王树脂；所述小分子配体与Fmoc保护的酪氨酸王树脂的摩尔比为2～6∶1；

(3)用三氟乙酸切割王树脂，得到小分子配体修饰的胸腺五肽粗产物，纯化、冻干得到纯产物。

7.根据权利要求6所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述小分子配体与Fmoc保护的酪氨酸王树脂的摩尔比为4∶1。

8.根据权利要求6所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述DMF溶液中肼的体积百分含量为2％。

9.一种权利要求1所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将小分子配体偶联到Fmoc-Lys-OH上得到Fmoc-Lys(A)-OH，所述小分子配体与Fmoc-Lys-OH的摩尔用量比为1～3∶1；以Fmoc保护的酪氨酸王树脂和Fmoc-Lys(A)-OH为起始原料，按照标准Fmoc策略合成Fmoc保护的载有小分子配体修饰的胸腺五肽的王树脂；其中A为小分子配体；

(2)脱去末端氨基Fmoc保护基团后，用三氟乙酸切割王树脂，得到小分子配体修饰的胸腺五肽粗产物，纯化、冻干得到纯产物。

10.根据权利要求9所述的化学修饰的胸腺五肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述小分子配体与Fmoc-Lys-OH的摩尔用量比为1∶1。