[发明专利]一种开关型NO程序性供体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学、生物学与材料学的交叉领域，具体涉及一种开关型的NO程序性供体的制备方法，尤其涉及含有偶氮苯类或二芳基烯类分子开关功能基团、NONOate官能团的壳聚糖及壳聚糖衍生物及其制备方法。

背景技术

亲核一氧化氮(Nitric Oxide，NO)供体Diazeniumdiolate(NONOate)类药物具有抗肿瘤作用、预防成型术后再狭窄、提高医疗器械的抗血栓性能、减轻肺部高压和血管痉挛等功效，受到国内外专家的高度关注，成为目前NO供体研究的一个前沿和热点。近年来，新型亲核NO供体的研究进展令人鼓舞，各种新结构和性能的Diazeniumdiolates不断涌现，其中NO的可控释放尤其是程序性控制释放，以及具有靶向性的O²取代亲核NO供体等引起了人们极大的兴趣(Chemicalcommunications，47(2011)，6710-6712；Bioorganic and medicinal chemistry，20(2012)，2025-2029)。程序性控制释放NO将有利于亲核NO供体的临床开发应用，而O²取代亲核NO供体一般能在靶器官和靶细胞中被特定的酶降解而在局部释放出较高浓度的NO。然而，目前程序性控释NO受到材料功能和制作的限制，O²取代亲核NO供体的靶向性受到靶器官和靶细胞酶的种类、合成能被特定酶降解的NO供体特定化学结构的困难等方面的限制。为此，制备具有开关型的NO程序性供体及其O²取代衍生物，将是一个可行的选择。

分子的顺-反异构化作为光或温度敏感性功能材料的重要反应之一，在材料科学及生物医学等领域中都受到了广泛关注。偶氮苯或二芳基烯类化合物含有-N＝N-或-C＝C-基团，在特定波长的光引发下能发生反式(trans)向顺式(cis)构型的转变，而在热或另一波长的光引发下构型又会发生可逆变化。其在光诱导下发生顺反异构的同时，会伴随着一系列的光学性能变化如光诱导相转移、二阶非线性光学性能、双色或双折射现象，及其它的物理化学性能的变化如导电率、粘度、pH值及力学性能等，从而具有特殊的分子开关功能(Chem.Rev.103(2003)，2475-2532；J.Photochem.Photobiol.，A：Chem.182(2006)，250-261；Adv.Mater.24(2012)，2069-26103)。

通过将具有刺激响应性能的偶氮苯或二芳基烯类化合物，连接到壳聚糖或壳聚糖衍生物上，再与一氧化氮气体反应，可制备得到新型Diazeniumdiolates NO供体。利用偶氮苯或二芳基烯类化合物光致异构或温致异构性能，获得具有分子开关功能的NO程序性供体，NO供体在靶器官或靶细胞于分子水平上实现“生成NO”即“开门”释放的同步开门释放过程。

目前尚未见具有分子开关功能，偶氮苯或二芳基烯的壳聚糖或壳聚糖衍生物的NO供体相关专利和论文等文献报道。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种制备方法操作简单，成本较低，产物在光照或加热的条件下可以进行程序可控性地释放一氧化氮的开关型的NO程序性供体的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，该方法通过将具有刺激响应性能的开关型功能化合物，连接到壳聚糖或壳聚糖衍生物上，利用开关型功能化合物光致异构或温致异构性能，获得具有刺激响应型分子开关功能的亲核NO供体及其O²取代衍生物，其在靶器官或靶细胞于分子水平上实现“生成NO”即“开门”释放的程序控制释放过程。

所述的方法具体包括以下步骤：

(1)在室温下，向高压反应釜中加入含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物、甲醇钠的无水甲醇溶液，Na⁺/NH的摩尔比是2-5∶1；

(2)反应釜首先用N₂置换3-5次，然后通NO气体，维持压力50-120psi，温度控制在15-35℃，搅拌反应5-9天后，用N₂吹走未反应的NO气体；

(3)反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇、无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥10-24小时，得到含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体；