[发明专利]一种5’-甲氧基劳丹素的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种5’-甲氧基劳丹素的制备方法，尤其涉及以3，4，5-三甲氧基苯乙酸为原料合成5’-甲氧基劳丹素的方法。

二、背景技术

5’-甲氧基劳丹素的英文名称为5’-methoxylaudanosine，分子式为C₂₂H₂₉NO₅，是合成短效苄基异喹啉类非去极化型肌松药米库氯铵(Mivacurium Chloride)的关键中间体。

目前合成5’-甲氧基劳丹素的方法主要有：

John B Stenlake等采用以3，4，5-三甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯乙胺在200℃左右无溶剂条件下缩合，所得到缩合物在甲苯中加入三氯氧磷环合，得3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉盐酸盐，再以大量硼氢化钠还原该盐酸盐得1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉[Eur.J.Med.Chem.，1981，16(6)：515-24]，未研究甲基化过程；

Tetsuji Kametani等以3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉为原料，先用碘甲烷进行甲基化，再以硼氢化钠还原反应得到目标化合物[Chem.Pharm.Bull.，1969，17(9)：1809-1814]。

以上方法中首步缩合反应在需200℃左右无溶剂条件下进行，副产物较多，收率71％；与三氯氧磷环合所得3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉以盐酸盐形式存在，直接碘甲烷甲基化时困难，需先将该盐酸盐游离后才能制成碘代鎓盐，由于3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉不稳定，不利于工业化生产，J.Russell.Falck等在环合反应完成后，以水溶解、碳酸氢钠中和、氯仿萃取及干燥后浓缩等一系列后处理游离3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉盐酸盐(Tetrahedron，1974，30(8)：931-934)，并立即进行后续的甲基化反应和还原反应，操作繁琐；在甲基化反应中，上述文献采用的甲基化方法均以昂贵易挥发的碘甲烷既作甲基化试剂又作溶剂使用，生产成本高，以吸湿性强的硼氢化钠为还原剂，生产使用较为不便；按上述文献方法，酸和胺缩合、环合、甲基化和还原四步反应合成5’-甲氧基劳丹素总收率仅19.4％。。

发明人曾经采用3，4，5-三甲氧基苯乙酸为原料，在二甲苯中140℃回流和3，4-二甲氧基苯乙胺缩合得N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，所得酰胺在甲苯中与三氯氧磷进行环合反应，得3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉盐酸盐。环合物的盐酸盐在等摩尔量的甲醇钠溶液中被中和后与碘甲烷反应制得碘化3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-N-甲基异喹啉，再以不易吸湿的硼氢化钾代替硼氢化钠还原甲基化产物得5’-甲氧基劳丹素。此法利用甲醇钠溶液中和盐酸盐，革除了烦琐的单元操作，总收率近60％，但是上法中缩合和环合产生了大量的溶剂，回收消耗大量的能量，碘甲烷甲基化时由于易挥发，消耗较大，碘甲烷昂贵；还原时需消耗大量甲醇来溶解碘化物，回收能源消耗极大。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种5’-甲氧基劳丹素的合成方法，使得合成的产品质量佳、收率高、耗能低、反应条件温和、生产成本低和便于工业化生产。

本发明的技术步骤如下：

(1)用3，4，5-三甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯乙胺在二甲苯中140℃回流缩合得N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，酰胺不经分离直接进行后续环合反应，“一锅法”制得3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉盐酸盐。

(2)3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉的盐酸盐(环合产物)在等摩尔量的甲醇钠溶液中被中和后经硼氢化钾还原制得1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]异喹啉(还原产物)。