[发明专利]3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮的单水合晶型及其制备方法与药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(式I)的新晶型、其制备方法及包含此种晶型的药物组合物。

背景技术

当代分子生物学的研究已发现许多激酶在细胞生长与分化过程中扮演重要的角色；而许多研究证实激酶的过度表达与细胞癌化、癌细胞过度增殖、恶化与转移有关，因此开发激酶抑制剂以作为有效的抗癌药物便成为近年来抗癌药物研发领域的重点项目。目前世界各大药厂皆投入大量资金与人力以进行新颖性激酶抑制剂的开发，而目前已有许多激酶抑制剂类型抗癌药物上市，例如Norvatis的gliveec、AastraZeneca的Iressa及Pfizer的Sutent等药物皆经临床证实具有良好疗效并取得相当市场占有率。氮杂薁化合物3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮为一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制多种激酶，因此可以作为抗癌药物及诊断试剂。

而特定药物的不同晶体型态会导致药物在溶解度、熔点、稳定性及生物利用率等出现差异。因此亟需找到一种均质、安定、可重复制造性及可加工性的氮杂薁化合物的晶型以利后续发展。

发明内容

本发明提供一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(式I)的单水合晶型，

其X射线粉末衍射图在约12.9、15.9、17.9、21.2、22.9、23.5、24.5度具有特征峰。

本发明亦提供一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮的单水合晶型的制备方法，包括：将3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(式I)的非晶型溶于二甲基亚砜中形成一溶液，其中前述式I化合物与前述二甲基亚砜的重量比介于1:2-1∶100；于室温下将前述溶液滴入搅拌的水中以形成一悬浮液；对前述悬浮液进行抽气过滤，以得到一结晶产物；以及干燥前述结晶产物，得到前述式(I)化合物的单水合晶型。

本发明还提供一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮的单水合晶型的制备方法，包括：将3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(式I)的非晶型溶于甲醇中形成一溶液，其中前述式I化合物与前述甲醇的重量比介于1:50-1:500；过滤前述溶液的杂质得到一滤液；静置前述滤液，以挥发前述甲醇并形成一结晶产物；以及干燥前述结晶产物得前述式(I)化合物的单水合晶型。

本发明更提供一种药物组合物，包括前述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮的单水合晶型为活性成分，及至少一种药学上可接受的赋形剂。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举出较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下：

附图说明

图1为一流程图，用以说明本发明实施例筛选晶型的流程。

图2为氮杂薁酮单水合晶型的XRPD图。

图3为氮杂薁酮单水合晶型的DSC图。

图4为氮杂薁酮单水合晶型的TGA图。

图5为氮杂薁酮单水合晶型的IR图。

图6a-6c为一系列XRPD图，为氮杂薁酮单水合晶型的可重复生产性测试结果。

图7a-7d为一系列XRPD图，为氮杂薁酮单水合晶型的稳定性测试结果。

图8a-8d为一系列HPLC图表，亦为氮杂薁酮单水合晶型的稳定性测试结果。

图9a-9c为一系列XRPD图表，为另一氮杂薁酮单水合晶型的稳定性测试结果。

图10a-10b为一系列图表，用以说明氮杂薁酮单水合晶型的药物代谢动力学特性(PK profile)。

图11为氮杂薁酮无水晶型的XRPD图。

具体实施方式

本发明中的数值范围为大约、约略的，因此除特别说明，皆可更进一步包括范围外的数值。所公开的数值范围包含下限、上限数值以及其间所有数值。例如，当提到100～500之间等，则代表以列举所有个别数值，如123、124、125等，及其次范围如130～180、180～260、350～444等，亦包含于列举的范围之中。