[发明专利]右佐匹克隆微晶及其制备方法

权利要求书

1.一种右佐匹克隆微晶的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；

（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的右佐匹克隆的水溶性盐为右佐匹克隆盐酸盐和/或右佐匹克隆D-有机酸盐；其中，所述的右佐匹克隆D-有机酸盐较佳的为右佐匹克隆D-苹果酸盐。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂为苹果酸、盐酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂的量为使右佐匹克隆完全溶解的最小量的1～1.2倍，较佳的为1～1.05倍；酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值为0.8～1.5，较佳的为0.9～1.2；用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的50倍以下，较佳的为30倍以下，更佳的为15倍以下。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂A为乙醇、丙二醇、丙三醇和乙二醇中的一种或多种；所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的50倍以下，较佳的为30倍以下，更佳的为15倍以下。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠中的一种或多种；更佳的为碳酸钾与碳酸氢钾、碳酸钠与碳酸氢钠、氢氧化钠与碳酸氢钠、氢氧化钠与苹果酸钠、氢氧化钠与碳酸钾、或者，氢氧化钠与枸橼酸钠。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当含药溶液为右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到时，所述的酸化剂和碱化剂的组合为下述任一组：

酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；其中，碱化剂与盐酸的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为碳酸钾或碳酸钠；其中，碳酸钾或碳酸钠与苹果酸的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠；其中，氢氧化钠和碳酸钠与苹果酸的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸或酒石酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钾；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比较佳的为1.0～1.20；

酸化剂为枸橼酸，碱化剂为枸橼酸钠；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比较佳的为1.0～1.20，更佳的为1.17；

当含药溶液为右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到时，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠的组合、碳酸钾或碳酸钠；其中，所述的碱化剂与右佐匹克隆的水溶性盐的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的含药溶液中还含助剂，所述的助剂为水溶性载体、表面活性剂和增溶剂中的一种或多种；所述的助剂的用量为右佐匹克隆质量的0.1～10倍，较佳的为右佐匹克隆质量的0.5～5倍；所述的助剂的加入较佳的为在所述的溶解的同时或者在得到所述的含药溶液之后加入；

其中，所述的水溶性载体较佳的包括甘露醇、聚维酮、蔗糖、聚乙二醇、乳糖、羟丙基-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的聚乙二醇优选聚乙二醇数均分子量范围400-8000；

所述的表面活性剂和增溶剂较佳的包括泊洛沙姆、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水时，所述的溶解的条件为30℃～70℃；当所述的溶剂为乙醇水溶液时，所述的溶解的条件为30℃～60℃；所述的搅拌的条件为线速度≥30米/分钟，较佳的为线速度50～150米/分钟。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化剂为将碱化剂溶解于水后使用；所述的碱化剂的水溶液浓度为1%～30%，较佳的为5%～20%，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比。