[发明专利]右佐匹克隆微晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种右佐匹克隆微晶及其制备方法。

背景技术

现代社会存在比较严重的睡眠障碍问题，全球有近1/4的人受到失眠困扰，失眠的发生随着年龄增大而增加，有50%以上的老年人都抱怨易醒和早醒，失眠及其治疗越来越受到人们的关注。

右佐匹克隆（Eszopiclone）是佐匹克隆（zopiclone）的单一异构体，由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药。2005年右佐匹克隆在美国上市，当时已完成的临床试验涉及2000多人，用于短期及慢性失眠的治疗，临床前及临床研究表明右佐匹克隆对苯二氮唑受体的亲和力是左佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆的LD₅₀为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg。右佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。右佐匹克隆制剂为个体化给药，成年人推荐起始剂量为入睡前2mg，而3mg可以更有效的延长睡眠时间。

右佐匹克隆和佐匹克隆属于水难溶性药物，在制备右佐匹克隆或佐匹克隆（称为药物）的固体制剂时需要将药物粉碎和过筛到一定的细度，以保证固体制剂的溶出度和含量均匀度。目前，一般采用机械粉碎和过筛的方法来减小药物粒径。

US20030119841公开了以佐匹克隆为原料制备右佐匹克隆的方法。先制得右佐匹克隆D-苹果酸盐，加热右佐匹克隆D-苹果酸盐、水和乙酸乙酯混合液，加入碳酸钾中和后继续加热，使右佐匹克隆溶于乙酸乙酯层，经浓缩、冷却、过滤、洗涤和干燥后得到右佐匹克隆。

该方法是产业化生产右佐匹克隆的主要方法之一，由于最后从有机溶剂中结晶，产品存在有机溶剂残留的缺陷，并且得到的右佐匹克隆粒径较大，在进一步制备药物制剂时还需要进一步粉碎以减小药物粒径。

CN101426794公开了一种采用多种有机溶剂进行结晶，制备低有机溶剂残留的右佐匹克隆A晶型的方法。

CN102232953公开了一种含有右佐匹克隆组合物的预混方法及辅料配方，将过筛后50～250微米粒径的右佐匹克隆与糊精等量递加进行混合，过120目筛分散3次，以获得具有高溶出度及含量均匀度的药物组合物，按照本领域常规理解该发明中的右佐匹克隆一般通过机械粉碎获得。

由于该类药物的活性比较高，吸入较低剂量的药物粉末即可快速产生催眠效果，在进行机械粉碎和过筛处理时，极易发生吸入药物粉末致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。在进行机械粉碎和过筛处理时还会产生粉尘多、污染环境和损耗大等诸多问题。另外，由于在合成该药物的最后结晶阶段都使用了各种有机溶剂，普遍存在有机溶剂残留问题，需要采取各种措施去除有机溶剂残留，否则会影响药品质量并涉及用药安全。因此，有必要研究能克服上述缺陷的制备右佐匹克隆药物微晶的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中为减小右佐匹克隆药物粒径而需要进行机械粉碎和过筛处理会造成操作人员快速催眠的不良反应，以及现有制备方法存在有机溶剂残留而影响药品安全等的缺陷，而提供了一种右佐匹克隆微晶及其制备方法，该方法制得的右佐匹克隆微晶没有有机溶剂残留，微晶的粒径和粒径分布可控，产品无需进一步粉碎、可直接用于制备药物制剂，进一步使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高，有助于提高生物利用度并减小了个体差异。

本发明人经过大量的实验研究，本发明人意外发现使用“酸-碱溶析微晶法”制备右佐匹克隆，可以直接制得右佐匹克隆的微晶，制得的产品粒径和粒径分布可控，无需粉碎而特别适合直接制备相应的药物制剂，可使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高。进一步地，本发明人还惊奇地发现在制备过程中添加一定的助剂，结合一定的工艺步骤和相关工艺条件，可进一步调节制得的右佐匹克隆微晶的表面性质，以实现更好的技术效果。

最终本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。

本发明的右佐匹克隆微晶的制备方法包括如下步骤：

（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；

（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。

本发明中，所述的右佐匹克隆为本领域常规所说的右佐匹克隆，可为各种晶型或无定形态。