[发明专利]CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG嵌段共聚物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型共聚物及其制备方法与应用。

背景技术

生物可降解高分子材料由于其在体内良好的生物相容性和可降解性作为给药系统载体广泛应用于靶向缓释、控释研究。聚乳酸(PLA)已成为常用的药物载体之一但其亲水性较差，结构中缺少官能性基团，降解速率较慢，降解周期难以调控。聚ε-己内酯(PCL)具有优良的药物透过性、优异的生物可降解性和生物相容性。但是线性PCL具有较高的结晶度，亲水性较差，降解速率慢，影响了其应用范围。为了满足不同药物控释体系的要求，PLA，PCL的改性研究成为热点。常见的PLA和PCL亲水性改性材料有聚乙二醇(PEG)等。PEG的引入不但提高了PLA和PCL的亲水性，同时还赋予材料新的特性和功能，它可以减少生物体内蛋白质在材料表面的吸附和细胞的黏附，在体内不易被免疫系统识别，且形成的两亲性共聚物具有可修饰性，可引入端基活性基团。PEG改性的PLA和PCL共聚物可有效地调控载体的亲疏水性、药物释放速率和载药率，延长药物在血液中的循环时间、加强药物靶向给药能力。这些材料在人体无毒，无积累，且都被美国FDA批准使用，因此它在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值。

胆酸(Cholic acid，CA)是一种主要的初级胆汁酸，它是在脂肪的消化过程中作为乳化剂在哺乳动物的肺上生物学合成的生物分子，具有一个坚硬的类固醇骨架结构和四个可反应基团，在体内具有良好的生物相溶性。其分子结构式如下所示：

相比于单一的线性高分子，星型等预先设计形状的高分子聚合物带来了诸多物理、化学、生物等性能的改善。与相同分子量的线性高分子相比，星型高分子具有更小的流体力学体积，在溶液中的粘度要小，在血液中不易被阻滞，对药物具有更高的包封率和载药量。(Mohammad R N，et al.Polymer 52(2011)2799和Grzegorz L，Progress inPolymer Science 34(2009)852)。

发明内容

本发明的目的是提供一种CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG嵌段共聚物及其制备方法与应用。

本发明提供的CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型嵌段共聚物，其结构通式如式I所示，

式I

所述式I中，R’为

m＝5-260，n＝5-200，p＝23-140；

具体的，m为56或135或56-135；

n为14或18或14-18；

p为45或90或45-90；

所述式I所示星型共聚物的数均分子量M_n为8000-75000。

具体的，M_n为22938或48300或22938-48300。

上述式I所示共聚物也可为按照如下方法制备而得的产物。

本发明提供的制备式I所示CA-(PLA-ran-PCL)-b-PEG星型嵌段共聚物的方法，包括下述步骤：

将CA-(PLA-ran-PCL)共聚物、羧基化的聚乙二醇CPEG和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行偶联反应，反应完毕得到所述嵌段共聚物；

其中，所述CA-(PLA-ran-PCL)共聚物按照如下方法制备而得：将丙交酯单体、己内酯单体、催化剂以及作为引发剂的胆酸，在无水无氧条件下混匀进行聚合反应，反应完毕得到CA-(PLA-ran-PCL)共聚物；

所述羧基化的聚乙二醇CPEG按照如下方法制备而得：将聚乙二醇、羧基化试剂以及催化剂混匀进行羧基反应，反应完毕得到羧基化的聚乙二醇CPEG。

上述方法的合成示意图如图1所示。

所述制备CA-(PLA-ran-PCL)共聚物的步骤中，所述丙交酯单体、己内酯单体和胆酸的投料摩尔比为2-95∶2-95∶0.1-20，具体为95∶4∶1或65∶15∶20或66∶33∶1或65-95∶4-15∶1-20或65-66∶1-33∶1-20或66-95∶4-33∶1；

所述催化剂选自辛酸亚锡、异辛酸亚锡、醋酸四甲基二丁基胍、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、粒径为10-1000nm的纳米氧化锌、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、异丙醇铁和正丁醇铁中的至少一种；

所述催化剂的用量为所述总单体摩尔量的0.01％-1％，具体为0.5％；