[发明专利]一种稳定的孟鲁司特钠片剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的包含孟鲁司特或其盐的药物组合物及制备该组合物的方法。优选地，所述盐为钠盐。特别地，本发明包含孟鲁司特钠与稳定剂共存下的薄膜包衣片剂。

背景技术

哮喘是一种以气管高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。白三烯是支气管哮喘的重要介质之一，它对于哮喘的发生、发展起着关键作用，有研究表明无论在体内或体外它所引起的反应酷似哮喘的病理改变，而且哮喘病人中无论作用期或稳定期其水平均高于正常人。白三烯受体拮抗剂成为哮喘治疗的新途径。

孟鲁司特是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酸白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于以往同类药物。

近期研究表明孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)化学结构复杂，活泼基团较多，在合成与储存过程中易发生多种反应，生成相应的有关物质。例如氧化反应生成亚砜，异构化反应生成顺式异构体，非对应异构体转化生成S-异构体，加成反应，消除反应、成环反应等多种反应。经研究在制剂制备工艺及贮存过程中较易发生氧化反应和异构化反应，使得亚砜、顺式异构体、顺式亚砜为制剂特定降解杂质，具体反应如下：

发明专利CN100581329C为了避免杂质的增加，采用流化床技术将孟鲁司特钠均匀喷洒在甘露醇颗粒表面，干燥后和润滑剂混合后制得颗粒剂。但是该工艺对设备要求高，而且工艺复杂。

发明专利CN101365450A公布了孟鲁司特钠的稳定药物制剂。该专利要求其中杂质亚砜制备出来后不得大于0.2％，而且稳定性放置过程中增加量不得超过1.0％。而其发明的关键点在于填充剂不适用微晶纤维素，本实验也重现本专利，但是此处方无法控制杂质亚砜。

发明专利CN101732268B为了避免杂质的增加，采用干法制粒工艺和加入遮光剂来降低杂质的产生。但是干法制粒设备要求较高，另外细粉较多，浪费的尾料较多，同时压片时由于润滑性不好容易干涉，导致片面有麻点，脆碎度不好。而且由于没有稳定剂加入，长期和加速放置过程中杂质增加比较明显。

为了避免以上专利出现的问题，本发明专利采用加入稳定剂，可有效的抑制增加的增加。同时由于稳定剂的存在，使得湿法制粒方式可以进行，而且杂质不增加。同时，本发明专利采用的检测方法，能够同时检测三个杂质亚砜、顺式孟鲁司特钠、顺式亚砜，能够进一步严格控制制剂生产工艺和贮存过程中的质量标准。

发明内容

本发明提供一种稳定的药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐，和稳定剂以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种。其中所述的孟鲁司特包含其相应的亚砜和异构体，而且在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过1.0％，相应顺式异构体增加不超过0.1％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.1％。优选地，在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.5％，相应顺式异构体增加不超过0.08％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.08％。更优选地，在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.3％，相应顺式异构体增加不超过0.05％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.05％。

本发明所述的药物组合物，其中所述的盐为孟鲁司特钠盐。

本发明所述的药物组合物，稳定剂选自亚硫酸钠、氧化镁、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、EDTA、偏硅铝酸镁中的一种或多种。优选地，稳定剂优选偏硅铝酸镁。

本发明所述偏硅铝酸镁，使用量为1-8％，优选2-5％。

本发明所述的药物组合物，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素乳糖复合物。优选地，所用稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或者几种；

粘合剂选自阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、羟丙甲基纤维素、聚维酮、淀粉、甲基纤维素或聚环氧乙烷。优选地，所诉粘合剂为聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉浆中的一种或几种；