[发明专利]一种新颖的工业化生产吉西他滨的合成工艺

说明书

本发明提供一种吉西他滨制备方法，提供一种新颖的工业化生产吉西他滨的合成工艺。

背景技术

盐酸吉西他滨是已知的上市药物。其化学名称为2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷（β-异构体），英文名称为gemcitabinehydrochloride。其结构和阿糖胞苷相似。是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，是去氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。目前生产盐酸吉西他滨主要有一下两种工艺：

(一)

(二)

但上述的已知的工艺（一）中，由于其中间体分两步上苯甲酰基，工艺复杂，成本高，除此之外双苯甲酰基保护基还不稳定在碱性条件下极易分解，影响产品质量及收率，是上述工艺的严重缺陷。

工艺（二）中，由于其中间体分两步上羟基保护基，工艺复杂，成本高，影响产品质量及收率，是上述工艺的严重缺陷。

发明内容：

本发明的目的在于，提供一种能合成一种更稳定且工艺简单的羟基保护物中间体，适用于工业化生产吉西他滨的合成工艺。

本发明的技术方案如下：

一种新颖的工业化生产吉西他滨的合成工艺，其工艺步骤如下通式，以做说明，但不因此限定范围如此。

一种新颖的工业化生产吉西他滨的合成工艺，其特征在于由下列步骤实现:

（1）3,5-酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮（2）的制备：

在惰性气体下，将2-脱氧-2.2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮（1）溶于有机溶剂中，加入酰氯在有机溶剂、催化剂及碱存在的条件下反应生成目标化合物2。

（2）3,5-酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖（3）的制备：

将化合物2溶于有机溶剂中，在-5℃以下加入还原剂得到化合物3

（3）3,5-酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磺酸酯（4）的制备：

将化合物3加入到含有碱的有机溶剂中，-8℃以下下加入酰氯得到化合物4。

（4）3',5'-酰基-2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷（5）的制备：

将胞嘧啶、盐加热回流至反应液澄清后，继续保持反应0.5h，冷却至100℃以下，减压除去溶剂，析出固体；向固体中加入有机溶剂使固体溶解，然后加入化合物4，反应后得到目标化合物5。

（5）2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷（6）的制备：

将化合物5溶于有机溶剂中，加入碱，在65℃以下反应得到目标化合物6。

步骤（1）所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶。

步骤（1）酰氯为氯乙酰氯，叔丁基酰氯，乙酰氯。

步骤（2）所述的还原剂为红铝。

步骤（1）至（5）中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯或无水甲醇。

步骤（4）所述的盐为六甲基二硅烷铵、硫酸铵。

步骤（1）、（3）中所述的碱为吡啶、三乙胺，步骤（50）中所述的碱为碳酸钠。

本发明与现有技术相比的有益效果在于：

1、该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺采用2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再用酰氯保护羟基制的中间体。由于采用的一步上保护基减少了步骤，提高了产率，节约了成本。特别适用于隔夜化生产。

2、步骤（2）中只能采用红铝这种还原剂才能实现本发明目的，发明人选择多种还原剂，发现只能用红铝才能实现。

具体实施方式

实施例1

（1）3,5-氯乙酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮（2）的制备：

在氮气保护和搅拌下依次将2-脱氧-2.2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮（30.0g,0.178mol）、乙酸乙酯（50mL）、氯乙酰氯（22.2g,0.196mol）、4-二甲基氨基吡啶（0.22g,1.79mmol）、吡啶（28.3g,0.357mol）加入到烧瓶中，50~55℃下反应6h后加入石油醚（150mL），冷却至0℃，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物2（44.8g,78.4%）。