[发明专利]3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法

权利要求书

1.具有下述结构的3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T-5224)的制备方法：

其特征在于它包括下述5个步骤：

a)3-溴-4-氟苯甲酸在甲磺酸、五氧化二磷和氯苯的作用下与1,3-二甲氧基苯发生傅氏酰化反应转换成(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮，在没有溶剂时在200-210℃的温度和吡啶盐的存在下经去甲基化后，转化成(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮；

b)在碱性条件下，在碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺的作用下，(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮与溴代环戊烷反应，转换成单取代的产物(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮；

c)在40-60℃下和DMF的作用下，2-三苯基甲基-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮与醋酸钠反应，生成醋酸酯，经醇解后转换成2-三苯基甲基-6-(羟基甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮；

d)在碱性作用下，(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮与2-三苯基甲基-6-(羟基甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮反应，转换成3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)二苯甲酮；

e)3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基苯基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)苯基甲酮在铜的催化下，与丙烯酸酯发生共轭加成反应，进一步经硫酸脱去三苯基甲基基团；再与氢氧化钠反应,

其中，步骤e)的铜催化剂选自Cu₂O、CuCN、CuCl、CuI或者CuBr，其中，步骤d)的碱性条件为叔丁醇钠、叔丁醇钾，步骤d)是在DMF中进行的，反应温度为50℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的吡啶盐选自吡啶的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，其用量为1-15摩尔当量。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的吡啶盐使用量为5摩尔当量。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)的碱性条件所采用的碱是K₂CO₃，NaCO₃，CsCO₃，KOH，NaOH，Mg(OH)₂，反应温度为60-80℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)的醇解条件为脂肪醇钠与脂肪醇组合。

6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于步骤c)的醇解条件为甲醇钠的甲醇溶液。