[发明专利]3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种抗类风湿活性化合物3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法。

背景技术

3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T-5224)，是转录因子AP-1的抑制剂，是一种治疗风湿病的新药物。(Nature biotechnology,2008,v26,817-823)

T5224是一种选择性的c-Fos/AP-1抑制剂。c-Fos/AP-1调节控制炎性细胞因子(inflammatory cytokines)和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，而后两者在类风湿性关节炎的发病机制中有至关重要的作用。(J.Med.Chem.2006,49,80-91)

截止目前，T-5224是日本一家医药公司富山化学株式会社进入临床二期的药物。

目前关于T5224的合成路线有两条。一条是美国专利US2009099369A1中所述的(Scheme1)以6-甲基香豆素为原料，经氧化，傅克氏，脱甲基，开环，还原等反应步骤，得到中间体3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯。然后与以4-甲基水杨酸为原料生成的中间体2-取代基-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮发生亲核取代，经水解等步骤得到目标化合物T-5224。另一条是文章(Nature biotechnology,2008,v26,817-823)报道的以2,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经傅克氏，亲核，开环，还原等生成中间体3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯。然后与以4-甲基水杨酸甲酯为原料生成的3-(甲氧甲氧基)-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑。

Scheme 1

发明内容

本发明提供了抗类风湿药物3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸T-5224的制备方法，其化学结构如下：

该制备方法包括以下步骤：

(1)由3-溴-4-氟苯甲酸与1,3-二甲氧基苯傅克氏反应，生成(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(I)；(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮与吡啶盐酸盐反应，脱去甲基，生成(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(II)；

(2)中间体2与1,3-二甲氧基苯发生亲核取代反应，生成单取代的产物(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(III)

(3)2-三苯基甲基-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，碱性条件下与醋酸钠反应，生成酯，后醇解，得到2-三苯甲基-6-(羟基甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(VI)

(4)中间体3和中间体6亲核取代，连接成3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)二苯甲酮(片段VII)；

(5)中间体VII在铜催化剂作用下与丙烯酸酯发生共轭加成，生成的中间体，参照Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Greene’s protective group in organic synthesis.The fourth edition.2007,John Wiley&Sons,Inc.脱去三苯甲基团，生成目标物T-5224，结构式如下所示：

根据上面所述的制备方法，在步骤(1)中，傅克氏试剂为P₂O₅和甲磺酸，溶剂为氯苯，温度70-80℃。在步骤(1)中，脱甲基温度为吡啶盐酸盐溶解后的回流温度。

根据上面所述的制备方法，在步骤(2)中，碱性条件下的亲核单取代，反应温度为60-80℃；无机碱采用K₂CO₃，NaCO₃，CsCO₃，KOH，NaOH，Mg(OH)₂为催化剂。