[发明专利]一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，该化合物是合成盐酸维拉佐酮的一种重要的中间体。

背景技术

盐酸维拉佐酮2011年1月被美国食品药品管理局批准用于治疗成年中重度抑郁症。临床试验数据表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。

5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺是合成盐酸维拉佐酮的关键中间体，美国专利US5723614中公布了一种它的合成方法:

 该方法以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料和N，N-双（2-氯乙基）胺反应制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯，再通过BOC保护氨基、酰胺化、脱保护制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，反应步骤较多，操作繁琐不适合工业化生产。 

中国专利CN00816701.X报道了另一种合成方法：

 该方法以5-溴水杨醛为原料与溴乙酸乙酯反应制得5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯，然后在甲醇钠存在下与甲酰胺反应制得5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺，最后在过渡金属催化剂Pd（OAc）₂/P（t-Bu）₃催化下与哌嗪反应制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，其中所用催化剂价格昂贵难以购买，危险性高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤简单可靠，并且生产成本低，收率良好、纯度高的维拉佐酮关键中间体5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法。

本发明采用的合成路线如下：

    本发明的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，步骤如下：

（1）将5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-双（2-氯乙基）胺盐酸盐在溶剂中反应，反应时间为8-20小时，反应温度为室温至溶剂的回流温度，制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯；所述的溶剂为二乙二醇单甲醚、二乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等的一种或几种；

（2）将5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯在溶剂中氨解制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺；所述的溶剂为醇类溶剂；氨解温度为0-100℃，氨解时间6-24小时。

步骤（1）中所述的反应温度为100-170℃。

步骤（1）中所述的溶剂为二乙二醇单甲醚、N-甲基吡咯烷酮的一种或两种。

步骤（2）中所述的氨解温度为20-80℃。

步骤（2）中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

本发明的有益效果是：本发明以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料和N，N-双（2-氯乙基）胺盐酸盐在适宜的溶剂中反应制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯，反应过程不需要碱的催化，避免了原料的分解变质，收率较高；5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯直接氨解制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，省去了保护氨基的步骤，简化了操作。本发明的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺收率70%-74%，得到的产品的纯度98%-98.8%。 

 总之，本发明的制备方法步骤简单可靠，并且生产成本低，提高了收率及产品纯度，具有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，以下的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明。

实施例1

1L反应瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-双（2-氯乙基）胺盐酸盐50g，二乙二醇单甲醚500ml，升温至130℃反应12小时，抽滤，滤饼加入200ml水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH至9-10，乙酸乙酯（500ml×2）萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得微黄色固体，所得固体加入氨气的饱和甲醇溶液600ml，升温至70℃，密闭反应10小时，抽滤得浅黄色固体45g，收率72.3%，HPLC纯度98.8%。

实施例2

1L反应瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-双（2-氯乙基）胺盐酸盐50g，N-甲基吡咯烷酮300ml和二乙二醇单甲醚200ml，升温至100℃反应20小时，抽滤，滤饼加入200ml水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH至9-10，乙酸乙酯（500ml×2）萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得微黄色固体，所得固体加入氨气的饱和乙醇溶液600ml，升温至90-100℃，密闭反应6小时，抽滤得浅黄色固体41.8g，收率70%，HPLC纯度98.4%。