[发明专利]一种地西他滨及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：将α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物用溶剂B重结晶，滤去沉淀，收集滤液并蒸除溶剂B，将得到的残留物用溶剂C处理，得到β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物；

其中，溶剂B选自C₁-C₄的醇、C₃-C₈的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚或正己烷。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的质量体积比为1:5-120。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：溶剂B为C₃-C₈的饱和脂肪酮/水时，C₃-C₈的饱和脂肪酮与水的体积比为1:0.05-0.5，所述C₃-C₈的饱和脂肪酮优选为丙酮、甲基乙基酮；所述C₁-C₄的醇优选为甲醇、乙醇。

4.如权利要求1所述的制备方法，所述用溶剂B重结晶，包括在加热温度下，搅拌，冷却析晶的步骤；

其中，所述加热温度选自35℃至回流温度，优选为回流温度；所述冷却温度选自-10至15℃，优选为-5至5℃，更优选为0℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物加入到溶剂B中，于35℃至回流温度下，搅拌，冷却至-10至15℃，析出沉淀，滤去沉淀，收集滤液并蒸除溶剂，向残留物中加入溶剂C搅拌，收集沉淀，干燥，得到β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）；其中，溶剂B选自C₁-C₄的醇、C₃-C₈的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚、正己烷。

6.如权利要求1所述的制备方法，还包含式（Ⅳ）混合物的制备步骤，具体含有如下步骤:

（1）N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺（式Ⅱ化合物）与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖（式Ⅲ化合物）在有机溶剂A中回流3-6h，得到α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物，蒸除溶剂A；

（2）向残余物中加入乙醇/水混合溶剂或丙酮/水混合溶剂，搅拌，滤取沉淀；

（3）加入溶剂B，加热温度下，搅拌；

（4）冷却，滤去沉淀，收集滤液，蒸除溶剂B；

（5）加入溶剂C，搅拌，收集沉淀，干燥；

    其中，溶剂B选自C₁-C₄的醇、C₃-C₈的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚或正己烷。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：

步骤（1）中所述的溶剂A选自氯仿，二氯甲烷，乙腈，甲苯，乙酸乙酯；所述回流时间优选3.5-4.5h；

优选的，步骤（1）中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.8:1-1.5:1，优选为1:1；

优选的，步骤（2）中所述乙醇或丙酮与水的体积比例为1:1-3，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1: 5-30，优选的，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1:10-25；

优选的，步骤（3）中所述的溶剂B选自乙腈，甲醇，乙醇，丙酮/水，甲基乙基酮/水，当溶剂B为C₃-C₈的饱和脂肪酮/水时，步骤（2）不是必须的；

优选的，所述的加热温度为35℃至回流温度；更优选的，加热温度为回流温度；

优选的，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:5-120；

优选的，步骤（4）中所述的冷却温度为-10至15℃；优选的为-5至5℃，更优选的为0℃；

优选的，步骤（5）中所述的溶剂C选自正己烷。