[发明专利]一种地西他滨及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别的涉及地西他滨及其中间体的制备方法。

背景技术

地西他滨（decitabine）,化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-?-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美国SuperGen公司开发的2′-脱氧胞苷类似物，2006年首次在美国上市，临床主治骨髓增生异常综合症。本品能在体内转化为5′-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA的合成和甲基化，从而抑制肿瘤细胞生长，现在正进行难治性慢性粒白血病(CML)的临床实验。由于其特殊的药物作用机制，地西他滨引起了广大学者的研究兴趣，但是目前其合成路线存在工业化难度、操作繁琐，因此对其合成工艺的研究和改进显得尤为重要。

地西他滨的结构特殊，有药理活性的为β-异构体，但由于5位取代基及2位脱氧基的存在，使得合成较为困难。目前合成主要分为三种方案。

合成方案1

以阿扎胞苷为原料，首先保护3’和5’位羟基，然后脱去2’位的羟基，再脱去3’和5’位羟基保护基生成地西他滨。

参考文献：J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (12), 4059-4065，除此之外，CN102010455A和CN 102485737也披露了类似的路线。

合成方案1起始原料为阿扎胞苷，而且使用特殊试剂TiPSCh、硫代氯甲酸苯酯以及TTMSS等，市场供应少，成本高，不利于工业大量生产。

合成方案2

用保护的2-脱氧-D-核糖与脲环合后经脱保护制备地西他滨（US3350388）。

合成方案2使用了较昂贵且不易难贮的异氰酸银，糖苷化后再合环，合成线路较长，异构体分离难，且操作条件苛刻。将该路线应用于工业生产中变的不太可能。

合成方案3

5-氮杂胞嘧啶直接糖苷化，5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)反应制备双硅基保护物。然后与保护的2-脱氧-D-核糖直接缩合，随后脱去保护基，异构体分离得到地西他滨。

关于合成方法3的期刊和专利较多，鉴于利用方案3进行制备的过程中，双硅基烷化的5-氮杂胞嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖进行缩合反应会产生较多的α异构体，因此业内将注意力主要集中在如何制备β-异构体富集的地西他滨或地西他滨中间体上面。

目前常见的为，将N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖在催化剂存在下偶联生成中间体（含有羟基保护基的地西他滨前体）然后再经脱保护，生成地西他滨。业内常用的催化剂为路易斯酸，但是氯化锡等在使用的时候容易产生重金属超标及后处理困难等缺点，因此寻找合适催化剂成为业内人士的焦点。如季竞竞等，发表的《地西他滨的合成》，中国医药工业杂志2007，38(7)中使用了三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯（TMOTf）作为偶联催化剂，TMOTf用量较大，不利于节约成本，且在后处理过程中使用了柱层析提纯，不适合工业生产。凯米股份公司于2010年08月05 日申请的CN102206240和江苏奥赛康药业有限公司于2010年06月28日申请的CN101948493，以及重庆泰濠制药有限公司于2011年09月30日申请的CN 102391338中同样均采用了催化剂三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。

CN102037003，为西拉格股份公司于2008.10.10申请。该专利披露了双硅基烷化的5-氮杂胞嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖进行缩合反应时，为了避免使用容易产生刺激性水解产物的HCl和/或形成不溶性氧化物的路易斯酸催化剂，加入了改进后的催化剂。该催化剂优选为金属的脂肪磺酸盐如三氟甲磺酸锂。该专利声称提高了β异构体的含量，但是较大量的三氟甲磺酸锂的加入无疑增加了反应成本。

CN102212097 为重庆泰濠制药有限公司于2011年04月12日申请，该专利披露了现有催化剂的合成方法制得的氯代核糖氮杂胞嘧啶α 构型异构体的比例较大，β型氯代核糖氮杂胞嘧啶纯度不够高。在双硅基烷化的5-氮杂胞嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖进行缩合反应一步使用了对硝基苯酚作为催化剂，得到收率为80％，其中β 型纯度为54.3％。但对硝基苯酚不稳定，容易氧化变质，很可能为产品带来新的杂质。