[发明专利]一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。

背景技术

胆道系统疾病是指肝内外输送胆汁的通道所发生的病变。该类疾病很多，也较常见。胆道是将肝细胞分泌的胆汁输送到肠道的惟一通路，胆道某一部位一旦发生疾病，即可导致胆汁引流不畅，对人体危害很大。一些胆道系统疾病如肝内结石、化脓性胆管炎、肿瘤等，治疗也较困难，可危及生命。其中，胆石症是指胆囊和胆管发生结石的疾病，其发病原因主要概括为胆道感染、胆汁淤积和胆汁成分异常改变三个因素，在我国常见而多发。去氢胆酸有利胆和促进胆汁分泌作用，它可刺激肝细胞分泌大量低比重、低黏度的胆汁，促进胆汁的引流而有利于胆道和胆囊内细菌、炎症性产物、毒素、胆砂和小结石的排出，起着冲洗清洁胆道系统的作用。临床上主要适用于胆囊及胆道功能失调、胆囊切除术后综合征、胆石症、慢性胆囊炎及某些肝脏疾病和促进胆囊造影剂的排出等。

目前，有关去氢胆酸氧化合成的经典方法有两种：

方法一，以丙酮作为溶剂，在搅拌的情况下，使胆酸在丙酮中分散均匀后，慢速滴加过量现配的浓硫酸—重铬酸钾氧化剂对胆酸进行氧化脱氢生成去氢胆酸。由于胆酸在丙酮中微溶，因此，当滴加氧化剂的时候，胆酸分子与氧化剂分子接触不够完全，造成最终收率较低；其次，由于反应引入了重金属铬，使得产品存在重金属残留的安全隐患。

方法二，以乙酸溶液作为溶剂，加入缓冲盐，搅拌使胆酸分散均匀后，慢速通入氯气进行氧化。该方法与方法一同样存在分子间接触不均匀，造成反应收率低的问题，同时，反应过程中氯气的消耗量大，并且容易造成泄漏。

美国专利US2651642公开了一种采用叔丁醇对胆酸进行溶解，在加入一定量浓硫酸后，慢速滴加重铬酸盐进行氧化的方法。该方法利用了胆酸在叔丁醇中有一定的溶解度，加大了反应过程中分子间的有效碰撞，提高了效率和产率。生成去氢胆酸后，因其在叔丁醇里的溶解度低而直接析出。但该方法所用到叔丁醇的体积较大而且使用了重金属铬试剂，仍然存在重金属残留的安全隐患。

原料药的生产必须兼顾低成本、高产能、高收率、高纯度、高安全系数以及环保六大方面，综合设计合成工艺。方法一以及美国专利均使用了重铬酸盐作为氧化剂，引入了重金属铬，不仅反应后收集得到的铬渣对环境造成了压力，而且使得产品存在重金属残留的安全隐患，不符合《中华人民共和国药典》异常毒性检查对重金属铬残留量的规定。方法二的收率较低，而且运用氯气进行氧化容易造成氯气的泄漏。因此，上述方法均存在着不足。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，产品纯度高，收率高，生产成本相对较低，安全可靠的药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下方案：

一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤：

A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品；

B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度为60%-70%。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度优选为65%。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比为：m（胆酸）：v（丙酮）：v（浓硫酸）：v（次氯酸钠）=1kg：2-3L：1-2L：5-15L。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比优选为：m（胆酸）：v（丙酮）：v（浓硫酸）：v（次氯酸钠）=1kg：2.75L：1.5L：10L。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中滴加次氯酸钠后，置于30-50℃下保温反应4-8小时。优选为40℃和6小时。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中所述烘干为在70-90℃下鼓风烘干5小时。

如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的硅胶为B型硅胶。