[发明专利]氢溴酸依来曲普坦注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种氢溴酸依来曲普坦的注射液及其制备方法。

背景技术

依来曲普坦英文名eletriptan，即(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚，最早公开于专利WO9206973。氢溴酸依来曲普坦（化学结构如下）及其α-和β-多晶型公开于专利WO9606842，氢溴酸依来曲普坦的口服片剂已作为偏头痛的治疗药物以Relpax商品名上市。

依来曲普坦是有效的血管选择性5-HT_1B和神经元5-HT_1D受体拮抗剂，并对5-HT受体有高度亲和力，对人体5-HT_1A、5-HT_2B、5-HT_1E和5-HT₇受体有中度亲和力，对其他多种受体（β受体、腺苷A₁，多巴胺D₁、D₂，毒蕈碱和阿片受体）及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性。人体5-HT_1B受体介导颅内血管收缩，5-HT_1D受体主要位于三叉神经末梢突触前，因此依来曲普坦可能通过与上述受体结合来抑制神经肽的释放，并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。已知依来曲普坦能够治疗高血压、呕吐、抑郁症、焦虑症、饮食疾患、肥胖症、药物依赖症、阵发性头痛、疼痛、慢性发作的偏头痛和与血管疾患有关的头痛。

依来曲普坦的胃肠给药方式，如Relpax的片剂，口服后经胃肠道吸收，达峰时间约为1.5h，生物利用度约为50%，与高脂食物合用时药时曲线下面积和峰浓度增加20%～30%。依来曲普坦还受多种影响肝药酶活性药物的影响，严重肝受损者禁用。 

如何获得一种依来曲普坦的非胃肠道给药剂型，以使其起效迅速，避免药物的首过效应，提高生物利用度，减少单剂用药量，从而降低不良反应，并扩大在特殊患者中（不宜口服给药的患者或重急症患者）的应用，成了依来曲普坦人体给药剂型的一个改进方向。 

目前，依来曲普坦的非胃肠道给药方式已有一些报道，如专利CN1359303公开了依来曲普坦或及其盐和磺基丁基醚-β-环糊精或及其盐的复合物形式，可用于鼻内吸入给药；专利WO9901135公开了含依来曲普坦半硫酸盐和咖啡因的水溶性组合物，适于鼻内和皮下给药；专利US2010020948公开了依来曲普坦的一种透皮给药途径。但是，上述文献中CN1359303公开的是以依来曲普坦复合物的形式给药，其在体内的解离速度和程度、以及是否能够达到有效的药物浓度尚有待进一步探讨；WO9901135公开的依来曲普坦半硫酸盐和咖啡因组合物方式，已经报道该组合对粘膜有刺激性，导致其成药性和临床实用性差。

因此，我们考虑一种能够精准控制给药剂量的给药方式——溶液型注射剂。在研究过程中我们发现，通过加入助溶剂的方式，提高了氢溴酸依来曲普坦在水中的溶解度，同时加入抗氧化剂，增加了氢溴酸依来曲普坦注射液的稳定性。 

发明内容

在此处键入发明内容描述段落。根据上述问题，本发明旨在提供一种可供稳定贮存的氢溴酸依来曲普坦注射液，并通过直接注射的方式精准控制给药剂量，达到有效药物浓度，同时由于避免了肝脏首过效应，减少了药物用量，增强了人体对药物的耐受力，从而减少不良反应。在研究过程中，我们发现，通过加入至少一种药学可接受的助溶剂，可以明显提高氢溴酸依来曲普坦在水中的溶解度。考察了乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、PEG-400、PEG-600、PEG-2000和PEG-6000等的助溶情况，试验数据见下表：

备注：（以上溶解实验中氢溴酸依来曲普坦用量均为1.22克（相当于依来曲普坦1.0克）

从上表可以看出，在氢溴酸依来曲普坦浓度达到10mg/ml（以依来曲普坦计）时，在水中不能溶解完全，而加入一种药学可接受的助溶剂后，溶解完全。同时二元醇和聚乙二醇的助溶作用更为明显，可以在添加较少量的情况下将氢溴酸依来曲普坦溶解完全。 

另外，根据文献报道氢溴酸依来曲普坦可能被氧化，生成如下结构式的杂质：

因此，我们在氢溴酸依来曲普坦水溶液中加入抗氧化剂，增加了氢溴酸依来曲普坦注射液的稳定性。