[发明专利]硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用

说明书

技术领域：

本发明具体涉及硼替佐米关键中间体II的新晶型及其制备方法，以及运用硼替佐米关键中间体II的新晶型产品纯化制备得到高纯度的硼替佐米原料药产品。

背景技术：

硼替佐米(Bortezomib)，商品名(万)是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的二肽硼酸衍生物，该药是26S蛋白酶抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤，套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞白血病，成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效，而且不良反应较小。硼替佐米原料药制备的难点在于(1)：原料药合成工艺复杂(2)产品纯化难度大，(3)硼替佐米原料药稳定性差，储藏和运输条件要求苛刻。

一方面，硼替佐米纯化难度大。由于硼替佐米分子结构中的碳硼化学键极易受到氧化破坏，极易发生降解反应，生成大量的难于去除的杂质，影响原料药的质量，所以开发硼替佐米有效的纯化方法是本产品原料药生产的关键。

另一方面，硼替佐米原料药的稳定性差，储藏运输过程中产生的杂质严重影响了原料药的质量，造成巨大的浪费。硼替佐米原料药产品对于目前常规商业运输以及运输条件是不稳定的(常规的商业运输及储存条件，例如高于23°C的温度和/或大于环境的相对湿度)。在硼替佐米的保存和运输条件中，有时必须采用非常规的运输及存放条件，例如，将药物在惰性气体的保护下，冷冻的环境中储存并运输，时常地，由于药物的运输和储存过程中未做到足够充分的准备，导致药品变化，必须舍弃，造成大量的浪费。

硼替佐米分子结构自身不稳定，经过反复重结晶得到的硼替佐米三元酸酐晶体产品性质同样不稳定，碳硼化学键不稳定，易被氧化断裂。因而，人们试图寻找并获得硼替佐米稳定的前体化合物，一方面，有利于解决硼替佐米原料药纯化易变质的问题；另一方面，有利于寻找一种新型的硼替佐米储藏，运输和使用的新模式，即是，通过储藏，运输硼替佐米稳定的前体化合物，待使用时通过简单的方法将稳定前体化合物转变为高纯度的硼替佐米使用。

因此，寻找化学性质稳定的硼替佐米关键中间体(即硼替佐米前体化合物)，并用于硼替佐米原料药的产品精制纯化一直是医药工业界的广泛关注的课题。令人遗憾的是，一般的硼替佐米的前体化合物均为简单的硼酸酯化合物，均无法获得性质稳定的晶型产品。近年来，一个硼替佐米合成工艺中的关键中间体——(2S)-N-[(1R)-1-(1，2,6,2-二氧氮杂硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)引起了人们的关注，化学结构如下图所示：

该化合物在专利WO2010114982和WO2011087822中有描述，专利仅指出了一种制备化合物II的方法，只是罗列了该化合物的结构研究的核磁共振数据，并没有提供稳定的晶型和结晶制备方法，并没有研究该关键中间体的从溶剂化状态按一定的空间次序排列而形成固体的过程(即是结晶过程)，没有研究结晶的条件，结晶的类型，及其稳定性特征，并没有指出该化合物在硼替佐米原料药纯化中的重要作用。

众所周知，物质溶剂化状态按一定的空间次序排列而形成固体的过程即是结晶过程，该现象在有机化合物和无机化合物中广泛存在，同一种化学结构的有机化合物，由于结晶条件如溶剂，温度，冷却速度，析晶速度等不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，可能形成无定型状态，也可能形成一定的结晶形态，导致晶格能不同，有机化合物的熔点，溶解速度，溶解度，吸湿性等性质不同，从而可能影响该有机化合物的稳定性和其他性能。

分析得知化合物II与一般的硼酸酯的结构有差异，存在结构的特殊性(即是化合物II分子结构内，除了硼酸酯的官能团外，由于硼原子缺电子的原子结构特性，硼原子与氮原子通过配位化学键结合，使得化合物II具有“分子内盐”的特性)，其结构特点决定可以获得化合物II稳定晶型的可能性，因此，有必要研究化合物II的结晶过程，稳定的晶型和结晶工艺。同时有必要研究通过具有稳定晶型的化合物II制备得到高纯度硼替佐米的工业化精制纯化工艺。