[发明专利]一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及制备右旋普拉克索盐酸盐(式I)的制备方法。

背景技术

盐酸普拉克索(左旋)是德国勃林格殷格翰公司研制的抗帕金森症药物，1997年首次在美国上市，2007年在我国上市其片剂。右旋普拉克索，英文名为dexpramipexole，为盐酸普拉克索(左旋)的光学异构体，其药用效能早期未引起重视，近些年发现其在治疗运动神经元疾病领域有一定的疗效，逐渐引起人们的注意。目前右旋普拉克索的制备方法主要是通过拆分试剂从消旋的普拉克索中拆分出右旋普拉克索，代表文献是WO201110959，EP1884514和WO201002214。以上拆分方法存在反应条件苛刻，产品光学活性低和反应收率低的缺点，实际上并不适用。在CN1834092中，提出一种制备盐酸普拉克索(左旋)的方法，即在氮气保护下和四氢呋喃中，用NaBH₄和BF₃组合还原剂将2-氨基-6S-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6S-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，所得的2-氨基-6S-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐，我们借鉴以上合成方法，设计了以下合成右旋普拉克索的路线：

即在有机溶剂中和惰性气体保护下，一定反应温度下，使用还原剂将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，分离出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐。该方法具有原料简单易得，反应条件温和，易于控制，产品收率高的特点。

发明内容

本发明提供一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法，其步骤在于，在有机溶剂和惰性气体保护下，一定的反应温度下，使用还原剂将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，分离出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐。

所述的有机溶剂包括四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环，其中优选四氢呋喃。所述惰性气体为氮气和氩气，优选氮气。所述反应温度在-40-100℃之间，其中优选25℃。所使用的催化剂为KBH₄和BF₃组合物，NaBH₄和BF₃组合物，KBH₄和ZnCl₂组合物和氢化铝锂，其中优选NaBH₄和BF₃组合物。2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐，其特征在于将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶用有机溶剂中，通入HCl气或加入HCl水溶液，分离，纯化得到右旋普拉克索盐酸盐。其中所用的有机溶剂包括C1-C10液体醇和液体酮，优选甲醇和丙酮。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

在氮气保护下，将0.75gNaBH₄和200mL无水THF加入到500ml三口瓶中，室温搅拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后加入100mL5摩尔/升的BF₃乙醚溶液，滴毕，在室温下反应7小时，反应结束，后处理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。

实施例2：

在氮气保护下，将0.6gKBH₄和300mL无水THF加入到500ml三口瓶中，室温搅拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后加入100mL5摩尔/升的BF₃乙醚溶液，滴毕，在室温下反应9小时，反应结束，后处理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。

实施例3：