[发明专利]一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及磷酸氟达拉滨，具体讲，涉及一种磷酸氟达拉滨的药用组合物及其制备方法。

背景技术

磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，化学名称为9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5－磷酸盐。分子式为C10H13FN5O7P，分子量为365.2。可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用。

磷酸氟达拉滨是一种抗肿瘤药，用于慢性淋巴细胞性白血病的治疗。磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶α、DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性从而减少蛋白的合成。

US2004006041公开了一种磷酸氟达拉滨注射液，该注射液由磷酸氟达拉滨、碱及水组成，该磷酸氟达拉滨注射液的pH范围在5.5～7.1之间。虽然该发明通过控制注射液的pH，增强了注射液在短暂的高温环境中的稳定性，但是该注射液的稳定性仍有待提高。

针对磷酸氟达拉滨注射液的缺陷，国内也已经公开了一些磷酸氟达拉滨的冻干粉针，例如专利申请201110447906.4公开了一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法，该磷酸氟达拉滨冻干制剂主要由活性成分磷酸氟达拉滨和赋形剂制备而成，磷酸氟达拉滨和赋形剂的质量比为：1∶0.5～2.0。但该专利申请的磷酸氟达拉滨中的杂质含量较高，临床使用会具有一定的安全隐患。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的发明目的在于提出了磷酸氟达拉滨的药物组合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种磷酸氟达拉滨的药物组合物，所述的药物组合物中含有磷酸氟达拉滨、氯化钠和赋形剂，其中，磷酸氟达拉滨：氯化钠：赋形剂的重量比为10：1～5：6～12，优选10：1～3：6～10。

本发明的第一优选技术方案为：所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇，更优选山梨醇。

本发明的第二优选技术方案为：所述的磷酸氟达拉滨为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第三优选技术方案为：所述磷酸氟达拉滨晶体的制备方法为：

（1）按照水：丙酮、乙醇的体积比为5：1～2：1～3配制混合溶剂，按照每升混合溶剂加入50～120g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液，加热至45～50℃，搅拌至完全按溶解；

（2）在45～55℃条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至10～20%时，停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至1～5℃，静置养晶1～5小时；得到晶体后过滤，真空干燥2～4小时，得到磷酸氟达拉滨的晶体化合物。

本发明的第四优选技术方案为：在步骤（1）中，水：丙酮、乙醇的体积比为5：1～2：1～2，进一步优选5：1：1～2。

本发明的第五优选技术方案为：在步骤（2）中，所述的降温速度为0.5～2℃/min，优选1～1.5℃/min。

本发明的第六优选技术方案为：在步骤（2）中，减压蒸馏的温度为47～50℃。

本发明的第七优选技术方案为：所述药用组合物为冻干粉针剂和水针剂，优选冻干粉针剂。

本发明的第八优选技术方案为：所述冻干粉针剂的制备方法为：

1.按比例称取处方量的磷酸氟达拉滨、赋形剂和氯化钠；

2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的磷酸氟达拉滨，充分搅拌后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6.5～7.5；

3.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。