[发明专利]多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多潘立酮微粒的制备方法，一种多潘立酮制剂的制备方法，以及一种多潘立酮微粒及含其的多潘立酮制剂。

背景技术

多潘立酮，是一种抗多巴胺类药物，选择性的阻滞外周多巴胺，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动。临床上一般用以缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状，如：上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感，治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐，有时也用于促进乳汁分泌。

多潘立酮化学名称为5-氯-1[1-[3-(2-氧-1-苯并咪唑啉基)丙基]-4-哌啶基]-2-苯并咪唑啉酮，是一种难溶药物，将其做成口服制剂如片剂时，其溶出度对生物利用度有较大的影响。

根据Noyes-Whitney方程，提高药物溶出度比较有效的方法是提高其比表面积。一般情况下，增加比表面积的方法是减小其粒径。常用的减小药物颗粒粒径的方法主要有低温气流粉碎法、球磨法、固体分散体法等。气流粉碎法是将药物置于低温气流超微粉碎机中进行粉碎，球磨法是将药物分别和一些亲水性辅料混合，然后在球磨机中研磨一定时间，可得合适粒度的粉体。固体分散体法是将药物与一定的载体材料，如聚维酮K30溶于适量的有机溶剂，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，过筛后即得固体分散体。前两种方法一般存在着能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使热不稳定药物的结构破坏与降解、粉碎过程中由于粉尘飞扬而污染环境等缺点。而固体分散法虽在一定程度上改善药物的溶出效果，但操作过程较复杂，成本较高。

已经有专利公开了提高多潘立酮溶出度的方法。其中中国专利CN03119042.1(《一种多潘立酮口崩片制剂及其制法》)采用在组方中直接添加崩解剂以达到迅速崩解的效果。该方法可以提高多潘立酮的溶出度和生物利用度，但是没有在根本上解决多潘立酮生物利用度低的难题。中国专利CN102113997A(《一种多潘立酮混悬液及其制备方法》)采用过胶体磨的方式来降低药物的粒径，以达到提高溶解度的效果。该方法主要的缺陷是操作过程中由于转定子和物料间高速摩擦，故易产生较大的热量和噪音，另外一个缺陷是粉碎初期药物表面较易磨损，而磨损后，粉碎效果会显著下降使得药物的溶出度提高有限。因此，需要一种操作更简便、安全性高，且能保证产品各种性能优良的多潘立酮微粒及制剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服目前减小药物粒径方法的各种缺陷，而提供一种平均粒径小于20微米的，污染和损耗小、安全性高、操作简便的多潘立酮微粒的制备方法，以及含有多潘立酮微粒、溶出度好的药物制剂的制备方法。

为了提高多潘立酮的溶出度。根据Noyes-Whitney方程，提高药物溶出度比较有效的方法是提高其比表面积。一般情况下，增加比表面积的方法是减小其粒径。为克服目前减小药物颗粒粒径的方法的缺点，提供一种平均粒径小的多潘立酮微粒，以及安全性高、操作简便、成本低的制备方法，本发明人另辟蹊径，采用重结晶过程中直接控制药物粒径和分散的方法。重结晶法是减小药物粒径的一种非常重要的方法，其基本思路是：首先将药物溶于一种溶解性好的良溶剂中，形成一定浓度的药物溶液，然后在搅拌的条件下，向该药物溶液中加入另一种药物的不良溶剂，那么药物就会从良溶剂与不良溶剂的混合溶液中结晶析出，通过控制结晶过程的条件，可以得到所需大小和分散程度的药物微粒。这种方法简便易行，能耗低，降低了生产成本低。既避免了气流粉碎法和球磨法效率低，污染环境的缺点，又改善了固体分散体法操作过程复杂，成本高的缺点。

本发明人在进行制备多潘立酮微粒的相关研究中，惊奇地发现首先将多潘立酮溶于含酸的溶剂中，形成一定浓度的药物溶液，然后在搅拌的条件下，加入碱液，可以分离得到多潘立酮微粒。进一步的研究又有新的惊奇发现：在加入碱液之前先加入助分散剂能更有利于微粒的分散，所制得的微粒不但粒径小，同时由于晶体形态发生改变，比表面积显著增加。所得微粒的比表面积为普通粉碎方法所得粒径相当微粒的2倍以上，溶解性能也显著提高。进一步的研究又发现：含有本发明制得的多潘立酮微粒或微粒混合物的制剂，具有很好的溶出性能；通过设计各种不同的工艺和配方，可以制得质量上乘的各类多潘立酮药物制剂。

具体的，本发明涉及下述技术方案：