[发明专利]一种速释型恩替卡韦组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种速释型恩替卡韦组合物及其制备工艺。

背景技术

恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，为抗病毒药物中的核苷类逆转录酶抑制剂，该药物可破坏乙型肝炎病毒的复制和数量，适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

恩替卡韦溶解度较差。在水中的溶解度约为2.4mg/ml，其原料为白色类白色结晶。难溶性药物的溶解性影响疗效，与原料的比表面积有一定的关系，为提高其溶解性，需要增加原料的比表面积，可采用高压均质和纳米研磨为代表的微粒化实现。同时，恩替卡韦因在水中溶解性较小，易于重结晶，需要在微粒化的同时抑制或减缓结晶速度。

且由于恩替卡韦使用剂量较小，在生产上因为工艺不合理易于出现含量均一性的问题，可能会导致出现中毒剂量和无效剂量。

发明人令人惊奇的发现：可通过一种通过把含有惰性水溶性支持物的有效成分的悬浮液喷雾到空白丸心制备多系统药物组合物的新方法解决这一问题。本发明也设计这样制备的药物组合物。

本发明设计基于以下思路：

1、减少恩替卡韦原料粒径，增加比表面积，提高溶解速度。

2、以表面稳定剂减少微粒化的恩替卡韦表面能，抑制、减缓恩替卡韦聚集、溶解-再结晶速度。惰性水溶性聚合物可加强这一作用。

3、喷雾-包衣-成膜，以惰性水溶性聚合物固定微粒化的恩替卡韦，抑制、减缓恩替卡韦聚集、溶解-再结晶速度。

4、制备以微丸形式存在的多系统给药制剂。以制剂的形式增加恩替卡韦的溶解性和改善药物含量均一性。

现有技术没有教导也没有暗示本发明。

发明内容

本发明提供一种速释型恩替卡韦组合物及其制备工艺。

一种速释型恩替卡韦组合物，该组合物包括：

(a)由至少一层包含微粒化形式的具有小于20μm大小的恩替卡韦、一种亲水性的表面稳定剂、一种亲水聚合物的惰性水溶性支持物；所述亲水性的表面稳定剂元件(a)重量的至少0.5％、所述亲水性聚合物占元件(a)重量的至少50％(重量)；

(b)可有可无的一个功能性涂层。

本发明也提供一种含恩替卡韦的组合物，用欧洲药典的75rpm篮法

测定，其在由0.1mol/L的盐酸溶液中，10分钟内至少溶出80％。

本发明也提供了用于制备本发明药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)在含有表面稳定剂的溶液中的制备微粒化的颗粒大小低于20μm大小的恩替卡韦悬浮液；

(b)将步骤(a)获得的悬浮液与惰性的水溶性支持物水溶液混合；

(c)将步骤(b)所得悬浮液在流化床造粒机施用于空白丸心；

(d)根据需要增加功能性涂层。

步骤(a)优选的在纳米研磨设备中进行。

本发明也提供了在含有表面稳定剂的溶液中的制备微粒化的颗粒大小低于20μm大小的恩替卡韦悬浮液；

本发明框架中，恩替卡韦微粒的大小小于或等于大约20μm，优选小于10μm。

“惰性水溶性支持物”指任何高分子量物质，该物质优选聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物。

“亲水性的表面稳定剂”指可以增加微粒化恩替卡韦溶解性，减少恩替卡韦微粒表面能，抑制、减缓恩替卡韦聚集、溶解-再结晶速度的物质，该物质优选羟丙基甲基纤维素。

微粒化所牵涉到的高压均质和纳米研磨工艺为本领域的技术人员熟知，但针对恩替卡韦这一晶型药物，采用羟丙基甲基纤维素作为对应的表面稳定剂可以维持粒径分布。而加入了惰性水溶性支持物聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物可以增强这一效果。

流化床包衣技术也广泛的应用于本领域。但使用特定的起始材料，可以达到提高溶出度和提高生物利用度。具体说：本发明使用了含有表面稳定剂的溶液中和惰性水溶性支持物的微粒化的颗粒大小低于20μm大小的恩替卡韦悬浮液。

流化包衣过程保证了恩替卡韦的微粒化颗粒处于非聚集状态。具体说：在包衣结束后，微粒化的颗粒大小低于20μm大小的恩替卡韦被固定于惰性水溶性支持物、附着于空白丸芯上，形成多系统给药的微丸制剂

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。