[发明专利]通过施用溶瘤痘苗病毒生成针对肿瘤抗原的抗体和生成肿瘤特异性补体依赖性细胞毒性

说明书

相关申请

本申请要求美国临时申请号61/429,622的优先权利益，所述美国临时申请于2011年1月4日提交且以引用的方式整体并入本文。

联邦资助的研究或开发

无

技术领域

本发明涉及用于干预癌症治疗的新作用机制以及依赖此类新作用机制设计用于癌症治疗的方法和组合物。

背景技术

需要具有新作用机制(MOA)的新癌症治疗。当作为单一试剂使用时，目前治疗通常具有有限功效，因此在实践中组合使用以得到最大效应。新型试剂应理想地缺乏与经批准治疗的交叉抗性，并且应具有多重互补MOA^1-4。已开发改造的病毒用于使用不同方法的癌症治疗，包括“基因治疗”（在非复制型病毒中的治疗转基因转移）^5-7和癌症疫苗（肿瘤抗原、共刺激分子和/或细胞因子的表达）^8-10。然而，由于局部和全身对于足够数目的癌细胞的无效递送，基因治疗迄今为止在患者中已失败。相比之下，基于病毒的癌症疫苗已受限于肿瘤免疫逃避和对于在具有晚期大块癌症的患者中的功效对宿主因子的唯一依赖。免疫逃避对于疫苗方法是最可能的，所述疫苗方法依赖单一肿瘤抗原和/或单一细胞因子的表达。需要广基治疗癌症疫苗以表达多重肿瘤抗原、细胞因子、免疫细胞召募和活化、和免疫应答危险信号。

相比之下，开发溶瘤病毒以利用病毒感染癌细胞、在癌细胞内繁殖且随后溶解癌细胞的本能^11-14。第一代溶瘤病毒固有地是癌症选择性的（例如呼肠孤病毒^15-16、VSV^17-18），而第二代试剂被改造用于癌症选择性（例如腺病毒^19-20和单纯疱疹病毒^21-22缺失型突变体）。用这些试剂的临床试验数据证实安全性和癌症选择性，但治疗效力在直接瘤内或静脉内注射后是有限的²³；然而，对于远侧肿瘤的全身扩散和/或重现性递送是有限的。因此全身抗癌效力和对于转移性肿瘤的血源性传播的递送必须得到改善。

考虑到这三种个别的基于病毒的方法各自的潜力和局限性，我们查询是否能够将各自的最佳属性组合且最佳化成为单一治疗试剂。靶向且有准备(armed)的溶瘤痘病毒具有实现这点的潜力。JX-594是设计为具有三个互补MOA的第三代溶瘤痘病毒治疗剂，所述MOA包括：1）直接复制介导的癌细胞溶解，和2）主动癌症疫苗接种。JX-594是Wyeth痘苗病毒疫苗衍生的溶瘤病毒，伴随病毒胸苷激酶基因的破坏以及在合成早期和p7.5启动子的控制下分别表达人粒细胞单核细胞集落刺激因子(hGM-CSF)和β-半乳糖苷酶转基因²⁴。痘苗由于其在血液中的稳定性用于对肿瘤的血源性传播的递送而用作病毒主链²⁵。JX-594设计为通过下述诱导癌症疫苗接种：同时癌细胞溶解和内源肿瘤抗原释放、hGM-CSF的表达以支持抗原呈递细胞活化、免疫效应细胞的召募和促炎细胞因子诱导。痘苗自身的清除主要经由通过细胞介导的免疫机制的受感染细胞清除。

本发明人现在已发现使用溶瘤病毒治疗癌症的新方法以解决本领域关于新癌症治疗的需要。

发明内容

本发明涉及用于在具有肿瘤的动物中诱导肿瘤特异性抗体介导的补体依赖性细胞毒性应答的方法和组合物，其包括给动物施用包含复制型溶瘤病毒的组合物，其中所述组合物的施用在动物中诱导介导对肿瘤特异性的CDC应答的抗体产生。

在具体实施例中，本发明提供了在具有肿瘤的动物中诱导肿瘤特异性抗体介导的补体依赖性细胞毒性应答的方法，其包括给动物施用包含复制型溶瘤病毒的组合物，其中所述组合物的施用在动物中诱导介导对肿瘤特异性的CDC应答的抗体。更具体而言，溶瘤病毒的施用不在不具有肿瘤的动物中诱导CDC应答。