[发明专利]4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的拆分方法

权利要求书

1.用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或其盐的方法，包括：在溶剂存在下采用对映异构体纯的酸拆分反式-4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪，其中所述对映异构体纯的酸选自二苯甲酰-L-酒石酸、(S)-敌百虫、二苯甲酰-D-酒石酸和(R)-敌百虫。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含至少30%的选自C₃-C₈酮、乙酸的C₁-C₅酯、丙酸的C₁-C₅酯、C₁-C₄醇和C₂-C₃腈的一种或多种溶剂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯和乙腈。

4.根据权利要求1、2和3中任一项所述的方法，其中所述对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且所述溶剂是乙腈；或者所述对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者所述对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是乙酸乙酯；或者所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是乙腈；或者所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是2-丁酮；或者所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且所述溶剂是乙酸乙酯。

5.根据权利要求1、2、3和4中任一项所述的方法，包括以下步骤：

(a)将反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪与所述对映异构体纯的酸在溶剂中混合；

(b)任选地，将所得混合物加热至适宜温度，以获得反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和所述对映异构体纯的酸的溶液；

(c)任选地，冷却(b)中所得溶液直到产生沉淀物；

(d)分离步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物；

(e)任选地，干燥(d)中获得的沉淀物；

(f)任选地，如果步骤(a)、(b)或(c)中获得的沉淀物是4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的盐，则在适宜温度下从步骤(d)后获得的液体中分离出4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪；

以获得4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或者其盐，优选药学上可接受的盐. 任选地，所述方法包括后继步骤，其中在步骤(d)或(e)或(f)之后对所述沉淀物重结晶。

6.用于制备1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的方法，所述方法包括：在溶剂存在下用对映异构体纯的酸拆分反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪，其中所述对映异构体纯的酸选自二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸、二异丙叉基-2-酮-D-古洛糖酸、(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯、(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯、(R)-敌百虫、(S)-敌百虫、二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸和樟脑酸。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂包含至少30%的选自C₃-C₈酮、乙酸的C₁-C₅酯、丙酸的C₁-C₅酯、C₁-C₄醇和C₂-C₃腈的一种或多种溶剂。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲醇和乙腈。