[发明专利]4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的拆分方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪及它们的药学上可接受盐的拆分方法。

背景

本发明的化合物4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(I)和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(II)，在下文中被称为化合物(I)和(II)，具有下述相应的分子结构。

在哌嗪环的2位和/或3位被取代的一组3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体已经描述于WO 93/22293和Klaus P. B?ges?, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4(参见例如47页表3和101页表9A中的化合物69)。所述化合物被描述成具有对多巴胺D₁和D₂ 受体以及5-HT₂ 受体的高亲和力并且被建议用于治疗若干中枢神经系统的疾病，包括精神分裂症。

例如，可以类似于B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页和WO 93/22293中所概述方法来合成反式外消旋体4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪。B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页中已经描述了通过对反式外消旋体4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的拆分来制备化合物(I)，见表5的化合物(-)-38。所描述的方法包括在乙酸乙酯中将(+)-二甲基苯甲酰酒石酸((+)-ditoluoyl tartaric acid)用于拆分，并且以富马酸盐的形态分离化合物(I)。

WO 2005/016900、WO 2005/016901和WO 2006/086984中已经描述了由光学纯的起始原料合成化合物(II)。WO 2005/016900(第31页，实施例12)中公开了通过N-烷基化而由化合物(II)合成化合物(I)。WO 2006/086985中已经公开了化合物(II)的结晶酒石酸氢盐。

B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页中公开了化合物(I)是强效D₁/D₂拮抗剂，其在体外显示一些D₁选择性而在体内是与D₁和D₂的等效的拮抗剂。该化合物也被描述成是强效5-HT₂ 拮抗剂并且对α₁肾上腺素受体具有高亲和力。如WO 2005/016901中所公开的，化合物(II)显示与化合物(I)相似的受体特性和药理活性。

发明内容

本发明人已发现：通过仔细选择合适的对映异构体纯的酸和溶剂来拆分它们相应的外消旋体，可以获得高收率和高对映异构体过量的4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪。

具体地，就从相应的外消旋体中拆分4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪而言，本发明人已发现二苯甲酰-L-酒石酸或(S)-敌百虫与选自2-丁酮(MEK)、乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈(ACN)的溶剂的组合获得了出人意料地高的对映异构体过量(ee)和良好的结晶性。

相应地，就从相应的外消旋体中拆分1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪而言，本发明人已发现二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸或(S)-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二基磷酸氢酯与选自甲醇(MeOH)、乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈(ACN)的溶剂的组合获得了出人意料地高的对映异构体过量(ee)和良好的结晶性。