[发明专利]新的西他列汀盐、其制备方法及其药物组合物

说明书

优先权

本申请要求2011年10月14日提交的印度临时申请No.3528/CHE/2011的权益，其各自内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般涉及西他列汀的可药用酸加成盐、特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐，其制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术

西他列汀，(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6，8--二烯-4-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，具有以下化学结构：

西他列汀

西他列汀是口服活性的二肽基肽酶-4(DPP-IV)酶抑制剂，其通过减慢肠降血糖素激素的失活来在患有II型糖尿病的患者中改善血糖控制。西他列汀可作为单一疗法、作为饮食和运动的辅助物或者与二甲双胍或PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮)组合来使用。在美国，目前以商标JANUVIA^TM销售磷酸盐形式的西他列汀，认为其一水合物形式JANUVIA^TM在患有II型糖尿病的患者中改善血糖控制。

美国专利No.6,699,871(“′871专利”)公开了一类β-氨基-四氢三唑并[4，3-a]吡嗪(例如西他列汀及其盐酸盐形式)，为DPP-IV酶的有效抑制剂。该化合物的另一些可药用盐一般涵盖在′871专利的范围内。该专利还公开了用于制备西他列汀和相关化合物的方法。

美国专利No.7,326,708公开了西他列汀的磷酸二氢盐及其结晶水合物、特别是结晶一水合物及其制备方法。在专利出版物No.WO2005/020920和WO2005/030127中公开了无水西他列汀磷酸二氢盐的结晶多晶型物，例如I型、II型、III型和IV型。在专利出版物No.WO2006/033848中公开了无定形西他列汀磷酸二氢盐。

专利出版物No.WO2005/072530公开了西他列汀的结晶酸加成盐及其水合物，其中酸加成盐选自盐酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸(10-caphor sulfonic acid)。

专利出版物No.WO2007/035198公开了西他列汀十二烷基硫酸盐的结晶无水型及其制备方法。

专利出版物No.WO2009/085990公开了西他列汀盐(例如硫酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、草酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、二对甲苯基-L-酒石酸和乳酸)的结晶形式及其制备方法。

专利出版物No.WO2010/000469公开了西他列汀一元、二元和三元酸加成盐的结晶形式(例如盐酸(I型和II型)、硫酸(I型和II型)、甲磺酸(I型和II型)、富马酸(I型和II型)、丙二酸、苹果酸、琥珀酸(I型、II型和III型)、乳酸、乙醇酸、马来酸(I型和II型)、柠檬酸(结晶形式和无定形形式)、天门冬氨酸和扁桃酸)以及其制备方法。

专利出版物No.WO2010/012781(“′781出版物”)公开了西他列汀的盐，例如乙烷二磺酸、粘酸、硫氰酸和戊二酸。′781出版物还公开了西他列汀酸加成盐的结晶形式，例如粘酸(I型)、L-苹果酸(I型)、D-葡糖酸(I型)、琥珀酸(I型)、氢溴酸(I型)、硫氰酸(I型)、草酸(I型)、L-天门冬氨酸(I型)、乙烷二磺酸(I型)、焦谷氨酸(I型)、戊二酸(I型)和乙酸(I型)。

专利出版物No.WO2010/092090公开了西他列汀的酸加成盐以及其制备方法，其中酸加成盐选自D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙烷磺酸、草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式肉桂酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。

专利出版物No.WO2010/117738公开了西他列汀酸加成盐的结晶形式，例如西他列汀硫酸盐(S1型、S2型、S3型、S5型、S6型、S7型和S8型)、西他列汀乙酸盐(E1型)、西他列汀二苯甲酰-D-酒石酸盐(D1型和D2型)、西他列汀富马酸盐(F1型和F2型)、西他列汀苹果酸盐(M1型和M2型)、西他列汀草酸盐(O1型和O2型)、西他列汀奎尼酸盐(Q1型)、西他列汀琥珀酸盐(U1型)、西他列汀扁桃酸盐(N1型、N2型、N3型、N4型和无定形形式)、西他列汀乳酸盐(L1型、L2型、L3型和L4型)、西他列汀马来酸盐(A1型)、西他列汀S-扁桃酸盐(N3型)、西他列汀L-苹果酸盐(I1型)、西他列汀R-(-)-扁桃酸盐(N5型和N6型)、西他列汀乳清酸盐(无定形形式)。