[发明专利]BUBR1作为药物对呋咱并苯并咪唑响应的生物标记的用途

说明书

本发明涉及BUBR1作为生物标记在预测疾病例如肿瘤性疾病或自身免疫疾病、优选癌症对通式I的化合物例如3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈(BAL27862)的响应中的用途。在其他方面中，本发明涉及涉及方法和试剂盒以及所述生物标记的用途的处理方法。

微管是细胞骨架成分之一且由α和β微管蛋白的异二聚体组成。靶向微管的活性剂是最有效的具有广谱活性的细胞毒性化疗剂。微管去稳定剂(例如长春花生物碱类，例如长春新碱、长春碱和长春瑞滨)用于例如治疗几种类型的血液恶性肿瘤，例如淋巴母细胞白血病和淋巴瘤以及实体瘤，例如肺癌。微管稳定剂(例如紫杉烷类，例如紫杉醇、多西他赛)用于例如治疗实体瘤，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。

然而，对这些已知的微管靶向剂可能存在抗性。这种抗性可以是固有的或可以在接触这些活性剂后获得。这种抗性由此影响了患者的存活率和治疗方案的选择。已经鉴定了几种潜在的抗性机制且包括微管靶标中的缺陷，例如β微管蛋白亚型III的水平升高和在β微管蛋白亚型I中获得的已知可减少紫杉烷结合的突变。此外，已经启示其他细胞蛋白中的缺陷涉及对一些微管靶向剂的抗性，例如p-糖蛋白超表达(P-gp泵，也称作多药耐药蛋白1或MDR1)。然后这样的因素可以用作对这些常规的微管靶向剂的抗性的生物标记。

相对近期发现的微管去稳定剂类型是由如下给出的通式包括的化合物：

其中

R表示苯基、噻吩基或吡啶基；

其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基；其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；且其中两个相邻取代基是亚甲二氧基；

且其中吡啶基任选地被低级烷氧基、氨基或卤素取代；

X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氧或氮；

R¹表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；

R²、R³和R⁶表示氢；

R⁴和R⁵彼此独立地是表示氢、低级烷基或低级烷氧基；

或R⁴和R⁵一起表示亚甲二氧基；

及其药学可接受的盐；

或其中

R表示苯基或吡啶基；

其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基；其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基、氰基、卤素和硝基；且其中两个相邻取代基是亚甲二氧基；

且其中吡啶基任选地被低级烷氧基、氨基或卤素取代；

X表示氧；

R¹表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；

R²、R³和R⁶表示氢；

R⁴和R⁵彼此独立地是表示氢、低级烷基或低级烷氧基；

或R⁴和R⁵一起表示亚甲二氧基；

及其药学可接受的盐；

且其中前缀低级表示具有至多且包括7个碳原子的最大值的基团，尤其是至多且包括4个碳原子的最大值的基团。

这些化合物公开在WO2004/103994A1中，将其引入本文交叉参考。已经证实这些化合物可抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡。

通式I化合物的合成一般描述在WO2004/103994A1的29-35页上且尤其是在39-55页上，将它们引入本文交叉参考。可以如所公开的那样制备它们或通过与本文所述方法类似的方法制备它们。