[发明专利]甲基四唑硫化物和砜

说明书

技术领域

本发明涉及制备1-甲基-1H-四唑-5-硫代衍生物的方法，其包含卤代甲基底物与1-甲基-1H-四唑-5-硫醇的反应来获得硫醚化合物，以及将硫醚化合物氧化成相应的砜。在手性卤代甲基底物的情况下，所得到的手性二醇砜衍生物适合用作他汀类化合物的构建单元。

发明背景

手性二醇砜是用于制备他汀类化合物的高级中间体，其中他汀类化合物是用作HMG CoA还原酶抑制剂的一类化合物。具体地，手性二醇砜被用于制备其中形成不饱和碳-碳键的他汀类化合物中，例如在降血脂药西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的情况下。

在WO2002/098854和WO2001/096311中描述了制备手性二醇砜的方法。在这些参考文献中，砜是由醇（更具体地2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯，被称为“Kaneka醇”）制备的。在EP1024139中描述了这种醇的制备。

现有技术中砜的合成有一个缺点，即使用三氟甲磺酸酐或其他磺酸衍生的活化剂来活化醇官能团到可以用硫醇亲核进攻的程度。三氟甲磺酸酐是一种极其危险且昂贵的组分，它由于环境上有问题的废物流而引起代价高的后处理过程。在WO2010/140765中，该问题已经通过将具有非常高的专一性和高空间位阻的2-甲基-1-苯基丙-2-基酯的卤代甲基衍生物的直接反应而得到解决。尽管这代表了硫醇化合物直接亲核进攻卤化物的第一个例子，但酯基团的体积本质上也防止了酯片段的不期望的取代的副反应，该副反应导致不期望的硫代酯。

现有技术也提倡使用具有空间位阻的手性二醇砜，例如基于苯基或叔丁基取代的四唑的那些。这样做的理由是，只有这些大体积化合物适合在随后的反应（如Julia-Kocienski烯化）中控制E/Z比。

本发明的一个目的是提供一种方法，其中不仅省略了活化剂（例如三氟甲磺酸酐）的使用，而且该方法可以用于不具有空间位阻的醇的酯和/或小的醇的酯（例如丁基酯、乙基酯、甲基酯和丙基酯）。

发明内容

在本发明的第一个方面，式（1）的化合物或相应的内酯形式（1'）可以被用作起始材料，其中R₁代表卤，如溴或氯、优选氯。

在本发明的方法中使用之前，上述化合物的羟基和羧基可以被保护成如通式（1a）中所概述的缩酮和酯或如通式（1b）中所概述的内酯和醚。