[发明专利]固体分子分散体

说明书

本发明涉及一种固体分散体，其包含3:97至12:88重量%比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物，其中该非索罗定反丁烯二酸氢盐是在该分散体中以不是对应于其晶体或无定形的形式被稳定化。

本分散体特别是通过最小化两种主要降解产物SPM7605及SPM7675的含量，而在非索罗定反丁烯二酸氢盐组分方面取得了与市售木糖醇基础的片剂制剂所观察到的相当的或改善的化学稳定性。一般认为本分散体因为展现出固体分子分散体的特征而取得该稳定化效果。

优选地，本发明涉及一种固体分子分散体，其包含3:97至12:88重量%比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物。

本发明还涉及包衣有所述分散体的惰性核心珠或粒子、关于这些珠或粒子的调整释放包衣、以关于包含这些经包衣的粒子的药学胶囊制剂。

本发明另外有关包衣有所述分散体的惰性核心珠或粒子，及关于包含这些珠或粒子的药学片剂的制造。

非索罗定为异丁酸2-[（1R）-3-（二异丙氨基）-1-苯丙基]-4-（羟甲基）苯酯、异丁酸R-（+）-2-（3-（二异丙氨基-1-苯丙基）-4-羟甲基苯酯或R-（+）-异丁酸2-（3-二异丙氨基-1-苯丙基）-4-羟甲基苯酯，其具有下列化学结构：

非索罗定及其生理可接受的酸盐是公开于WO99/58478中用作特别是可用于治疗尿失禁的抗毒覃碱剂（antimuscarinic agent）。

非索罗定反丁烯二酸氢盐是公开于WO01/35957A1及US6858650B1中作为非索罗定的优选的晶体状、生理相容及酸加成盐形式。

非索罗定本身以前仅仅制备成不稳定的油，该不稳定的油展现出用于药物制剂、加工及使用上的困难。

非索罗定反丁烯二酸氢盐本身为晶体状且适用于药物制剂及加工，但其需要冷冻以在用于药学用途的储存时维持适当的稳定性。

WO2007/141298A1公开了包含非索罗定或其药学可接受的盐及药学可接受的稳定剂（选自木糖醇、山梨醇、聚右旋糖、异麦芽糖（isomalt）、右旋糖及其组合）的药物组合物。这些组合物适于制造片剂，且所述优选片剂组合物包括包含非索罗定反丁烯二酸氢盐、羟丙基甲基纤维素（HPMC）及木糖醇的组合物，该组合物在以片剂于周围条件下贮存超过2年方面显示出优异稳定性。实际上，包含非索罗定反丁烯二酸氢盐、羟丙基甲基纤维素（HPMC）及木糖醇的片剂组合物因其可接受的保存期限而为商业使用的药物制剂。市售4mg剂量的制剂是描述于WO2007/141298A1第44页的表1的实施例C，及市售8mg剂量的制剂是描述于第45页的表2的实施例H。研究已显示存在诸如木糖醇的稳定剂对于取得药学可接受的稳定性曲线是必要的。

WO2010/043408描述微胶囊化的非索罗定制剂，但未公开含有非索罗定或其盐结合聚合粘合剂的制剂或其固体分子分散体。

需要包含非索罗定反丁烯二酸氢盐的进一步稳定的药学可接受的制剂。更明确地说，需要包含非索罗定反丁烯二酸氢盐的进一步稳定的制剂，其具有与现有的市售非索罗定反丁烯二酸氢盐以晶体的形式存在的、木糖醇基础的片剂制剂相当的或改善的贮存稳定性。

已发现包含含有3:97至12:88重量%比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物的固体分散体的药物制剂（其中在所述分散体中的非索罗定反丁烯二酸氢盐不为晶体或无定形式）具有与上述市售木糖醇基础的片剂制剂相当的或改善的贮存稳定性。不希望受到理论限制，一般认为所述分散体中，存在非索罗定反丁烯二酸氢盐在烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物中的固体分子分散体。

如此，已发现包含含有3:97至12:88重量%比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物的固体分子分散体的药物制剂具有与市售木糖醇基础的片剂制剂相当的或改善的贮存稳定性。所观察到的稳定性直接归因于该制剂中所存在的固体分子分散体。此发现意想不到之处在于：已意外地发现非索罗定反丁烯二酸氢盐在聚合粘合剂（例如HPMC）存在下，但是不存在诸如木糖醇的稳定剂之下能够被稳定。此种药物制剂特别适于开发为小儿用途的药物的调整释放的胶囊中的珠（bead-in-capsule）制剂，或用于制造药学片剂。