[发明专利]瘦蛋白衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的瘦蛋白(Leptin)衍生物和与其相关的方面，例如其组合物和其治疗用途。

发明背景

瘦蛋白为16 kDa的蛋白激素，其在调节能量摄入和能量消耗(包括食欲和代谢)中起到关键的作用。瘦蛋白主要由白色脂肪组织分泌。在小鼠中的研究证明，瘦蛋白基因的纯合突变在ob/ob小鼠中引起严重的肥胖症，并导致高血糖病况。在ob/ob小鼠模型中，瘦蛋白给予减少食物摄入和体重，并纠正肥胖症相关的代谢和内分泌缺陷。因此，瘦蛋白是治疗肥胖症的候选物。然而，肥胖的人经常具有瘦蛋白抵抗的特征，迄今为止这已限制了瘦蛋白作为抗-肥胖症剂的用途。

因此，为治疗肥胖症，以下瘦蛋白衍生物是合乎需要的：其本身已改良了在体内的效能和/或在与其他抗-肥胖症剂的组合治疗中其可比人瘦蛋白更低频率地给予。

发明简述

一方面，本发明涉及通式为Z-Y-X-瘦蛋白化合物的化合物，或其药学上的盐、酰胺或酯，其中

Z为含有12-22个碳原子的酰基并且包含C-末端羧酸或C-末端四唑基；

Y为选自以下的间隔基：键、

、、

、

、

、

和

其中m为0、1、2、3、4、5或6；n为1、2或3；s为0、1、2或3；p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23；r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23；X是与瘦蛋白化合物的连接锚(attachment anchor)，并且为

、、  或

其中“*”表示定向到瘦蛋白化合物的部分的点，并且“*''”表示定向到Z的部分的点。

一方面，Y为选自以下间隔基：键、

、、

、

、

、

其中m为0、1、2、3、4、5或6；n为1、2或3；s为0、1、2或3；p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23；r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23

和

其中m为0、1、2、3、4、5或6；n为1、2或3；s为0、1、2或3；p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23；r为1、2或3。

X为与瘦蛋白化合物的连接锚，并且为

、、或

其中“*”表示定向到瘦蛋白化合物的部分的点，并且“*''”表示定向到Z的部分的点；

或其药学上的盐、酰胺或酯。

一方面，本发明涉及一种组合物，其包含如本文所定义的化合物和一种或多种药学上的赋形剂以及任选的一种或多种其他的抗-肥胖症剂和/或抗-糖尿病剂例如普兰林肽。

一方面，本发明涉及如本文所定义的化合物，其用于药物。一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗肥胖症、糖尿病或脂肪代谢障碍。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗2型糖尿病。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗与2型糖尿病相关的并发症和症状。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗与2型糖尿病相关的并发症和症状，例如胰岛素抵抗、高血糖症、高甘油三酸酯血症和/或肝脂肪变性(hepatic steatosis)。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗1型糖尿病的。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗与1型糖尿病有关的并发症和症状。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗与1型糖尿病有关的并发症和症状，例如高血糖症。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗先天性瘦蛋白缺乏症。

一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗与先天性瘦蛋白缺乏症有关的并发症和症状。