[发明专利]含有吡啶酮衍生物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明提供了一种作为α7-烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂或部分激动剂的氮杂二环烷烃取代的吡啶酮衍生物，及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物。

背景技术

属于配体门控性离子通道家族的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)普遍存在于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)中，并与多种生理功能相关。这些受体作为重要因子通过控制多种神经递质如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁酸(GABA)的释放来控制CNS的生理功能。因此，通过控制这类神经递质和细胞信号传递系统，AChR可用于治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、神经精神病和情绪失调、以及强迫性和上瘾行为有关的疾病，控制和治疗炎症或炎症性疾病，以及缓解疼痛。

在CNS和PNS中存在不同的nAChR的亚型。通常，nAChR是能够选择性传输各种阳离子的离子通道，其有5个单体围绕着该离子通道中央的离子传导孔。在人类中，表达了至少12个单体即α2～α10和β2～β4，其中这些单体通过彼此组合而形成各种同聚的或异聚的复合体。与烟碱结合亲和力高的异聚α4β2nAChR和与烟碱结合亲和力低的同聚α7nAChR，已知主要表达于CNS中[Gotti C,Zoli M,Clementi F(2006)Trends in Pharmacol.Sci.27;482-491]。

烟碱型α7受体表达于负责大脑的认知和感觉功能的大脑皮层和海马体中，并被发现存在于突触前和突触后末梢中，因而被认为是突触传递中的重要因子[Burghaus L,Schutz U,Krempel U,de Vos RAI,Jansen Steur ENH,Wevers A,Lindstrom J,Schroder H(2000),Mol.Brain Res.76;385-388;Banerjee C,Nyengaard RJ,Wevers A,de Vos RAI,Jansen Steur ENH,Lindstrom J,Pilz K,Nowacki S,Bloch W,Schroder H(2000),Neurobiol.Disease,7;666-672]。烟碱型α7受体天生对于钙离子有高渗透性，因此被认为是各种钙-依赖性神经传递系统的重要因子[Oshikawa J,Toya Y,Fujita T,Egawa M,Kawabe J,Umemura S,Ishikawa Y(2003)Am.J.Physiol.Cell Physiol.285;567-574;Marrero MB,Bencherif M(2009)Brain Res.1256;1-7;Ospina JA,Broide RS,Acevedo D,Robertson RT,Leslie FM(1998)J.Neurochem.70;1061-1068]。

由于烟碱型乙酰胆碱受体与包括认知功能和注意力的各种大脑功能控制有关，因此预计能够直接或间接激活该烟碱型乙酰胆碱受体的物质基本上有益于缓解认知障碍，如阿尔茨海默型痴呆症、精神分裂症有关的认知障碍，以及注意力缺陷如注意缺陷多动障碍(ADHD)[Levin ED,McClernon FJ,Rezvani AH(2006)Psychopharmacology184;523-539]。

发明详述

技术问题

本发明提供了一种作为α7-烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂或部分激动剂的氮杂二环烷烃取代的吡啶酮衍生物，及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物。

技术方案

根据本发明多个方面，提供了一种由下述式I表示的吡啶衍生物及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物，其中，在式I中，A是可由选自下组中至少一种基团取代的C1-C10杂芳基：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳烷基、C1-C6烷氧基和C6-C12芳基；且B是O或NH。

在一些实施方案中，B可为NH。

本文所用术语“杂芳基”是指具有至少一个包括至少一个选自N、O和P的杂原子的芳环体系，其中所述环的其他为碳，也可考虑包括一个稠合环(二环杂芳基)。在一些实施方案中，所述C1-C10杂芳基可选自下组：噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基、异噁唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻二唑基、噻二唑基、吡唑基和吡嗪基。

在一些实施方案中，所述芳烷基和芳基可被其他卤素或烷基取代。