[发明专利]制备苯达莫司汀的方法

权利要求书

1.制备盐酸苯达莫司汀的方法，

盐酸苯达莫司汀

所述方法包括

（a）将式HBI的化合物

与亚硫酰氯在有机溶剂存在下，在约25℃接触至少约20小时以形成第一产物溶液；

（b）将所述第一产物溶液与盐酸水溶液合并，以形成两相混合物；

（c）从所述两相混合物移除有机相，以提供第一水性混合物；

（d）将所述第一水性混合物在85℃至90℃下加热4小时至5小时；

（e）将所述第一水性混合物在50℃至60℃之间蒸馏，以从所述第一水性混合物除去所述盐酸水溶液的65-75%，以提供第二水性混合物；

（f）从所述第二水性混合物结晶第一部分的盐酸苯达莫司汀；

（g）从所述第二水性混合物分离所述第一部分的盐酸苯达莫司汀；

（h）将所述第一部分的盐酸苯达莫司汀在丙酮中加热，以提供第二部分的盐酸苯达莫司汀；以及

（i）分离所述第二部分的盐酸苯达莫司汀；

其中所述方法不包括含有使用乙醇对盐酸苯达莫司汀进行重结晶的步骤。

2.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂是氯仿。

3.权利要求1的方法，其中接触步骤（a）进行20小时至24小时。

4.权利要求1的方法，其中所述盐酸水溶液为在水中约32%的盐酸。

5.权利要求1的方法，其中在加热步骤（d）之前向所述第一水性混合物添加炭。

6.权利要求5的方法，其中在蒸馏步骤（e）之前将所述炭从所述第一水性混合物中过滤出来。

7.权利要求1的方法，其中蒸馏步骤（e）在减压下进行。

8.权利要求1的方法，其中加热步骤（h）进行至少1小时。

9.权利要求1的方法，其中加热步骤（h）进行至少连续3次。

10.权利要求1的方法，其中加热步骤（h）进行连续4次。

11.权利要求1的方法，其中每个分离步骤通过过滤来进行。

12.权利要求1的方法，其还包括下列步骤：

（j）将所述第二部分的盐酸苯达莫司汀溶解在盐酸水溶液中，以形成第三水性混合物；

（k）将所述第三水性混合物在85℃至90℃下加热4小时至5小时；

（l）将所述第三水性混合物在50℃至60℃之间蒸馏以除去多达一半的所述溶剂，以提供第四水性混合物；

（m）从所述第四水性混合物结晶第三部分的盐酸苯达莫司汀；

（n）从所述第四水性混合物分离所述第三部分的盐酸苯达莫司汀；

（o）将所述第三部分的盐酸苯达莫司汀在丙酮中加热，以提供第四部分的盐酸苯达莫司汀；以及

（p）分离所述第四部分的盐酸苯达莫司汀。

13.权利要求12的方法，其中溶解步骤（j）还包括向所述第三水性混合物添加炭。

14.权利要求13的方法，其中在蒸馏步骤（l）之前将所述炭从所述第三水性混合物中过滤出来。

15.权利要求12的方法，其中每个分离步骤通过过滤来进行。

16.从盐酸苯达莫司汀移除杂质的方法，所述方法包括：

（a）将盐酸苯达莫司汀在盐酸水溶液中加热以形成混合物；

（b）从所述混合物中蒸馏掉至少一部分所述盐酸水溶液；

（c）添加水以形成苯达莫司汀溶液；

（d）从所述苯达莫司汀溶液结晶盐酸苯达莫司汀；

（e）从所述苯达莫司汀溶液分离所述盐酸苯达莫司汀；

（f）将分离的盐酸苯达莫司汀在丙酮中加热。

17.权利要求16的方法，其中加热步骤（a）在85℃至90℃下进行。

18.权利要求16的方法，其中加热步骤（a）进行至少4小时至5小时。

19.权利要求16的方法，其中蒸馏步骤（b）在约50℃至60℃之间进行。

20.权利要求16的方法，其中蒸馏步骤（b）在减压下进行。

21.权利要求16的方法，其中加热步骤（f）在回流温度下进行。