[发明专利]制备苯达莫司汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备盐酸苯达莫司汀的方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀、即4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸的盐酸盐：

盐酸苯达莫司汀

最初于1963年在德意志民主共和国（GDR）合成，并在当地在1971至1992年可以在商品名下获得。参见例如W.Ozegowski和D.Krebs，“IMET3393γ-[1-甲基-5-双-(β-氯乙基)-氨基苯并咪唑-(2)]-丁酰氯，一种新的苯并咪唑氮芥类细胞抑制剂”（IMET3393γ-[1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyryl chloride,a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogen mustards），Zbl.Pharm.110，（1971）Heft10,1013-1019，其描述了单水盐酸苯达莫司汀的合成。从那时起，它已在商品名下在德国销售，并且目前在商品名下在美国销售。苯达莫司汀是烷基化试剂，其已经在多种疾病例如慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌的治疗中显示出具有治疗用途。

盐酸苯达莫司汀的已报道的商业化合成需要多达9个以上的步骤以及几次重结晶。在合成期间，将盐酸苯达莫司汀的杂质分布情况保持在可接受限度内，是合乎需要的。需要有方法来改进盐酸苯达莫司汀的合成。

发明概述

描述了制造盐酸苯达莫司汀的方法。本发明的方法包括：

（a）将式HBI的化合物

与亚硫酰氯在有机溶剂存在下，在约25℃下接触至少约20小时以形成第一产物溶液；

（b）将所述第一产物溶液与盐酸水溶液合并，以形成两相混合物；

（c）从所述两相混合物移除有机相，以提供第一水性混合物；

（d）将所述第一水性混合物在85℃至90℃下加热4小时至5小时；

（e）将所述第一水性混合物在50℃至60℃之间蒸馏，以从所述第一水性混合物中除去所述盐酸水溶液的65-75%，以提供第二水性混合物；

（f）从所述第二水性混合物结晶第一部分的盐酸苯达莫司汀；

（g）从所述第二水性混合物分离所述第一部分的盐酸苯达莫司汀；

（h）将所述第一部分的盐酸苯达莫司汀在丙酮中加热，以提供第二部分的盐酸苯达莫司汀；以及

（i）分离所述第二部分的盐酸苯达莫司汀；

其中所述方法不包括含有使用乙醇对盐酸苯达莫司汀进行重结晶的步骤。

本发明的范围内还包括纯化盐酸苯达莫司汀的方法。这些方法包括（a）将盐酸苯达莫司汀在盐酸水溶液中加热以形成混合物；（b）从所述混合物蒸馏掉至少一部分所述盐酸水溶液；（c）添加水以形成苯达莫司汀溶液；（d）从所述苯达莫司汀溶液结晶盐酸苯达莫司汀；（e）从所述苯达莫司汀溶液分离盐酸苯达莫司汀；（f）将所述分离的盐酸苯达莫司汀在丙酮中加热。

示例性实施方式的详细描述

目前的盐酸苯达莫司汀的商业化制备包括使用亚硫酰氯将HBI丁酸乙酯转变成苯达莫司汀，然后在盐酸存在下加热：

将得到的产物从乙醇重结晶以除去杂质。乙醇重结晶步骤尽管足以提供纯化的盐酸苯达莫司汀，但为盐酸苯达莫司汀的总合成强加了附加成本。此外，乙醇的存在增加了形成其他苯达莫司汀乙基酯（“BM1EE”）这种不想要的有毒副产物的可能性：

除了苯达莫司汀乙基酯之外，其他潜在杂质的水平必须保持在可接受限度之内。那些杂质包括：

“BM1二聚体”

已发现，不必进行从乙醇的附加重结晶即可制备具有可接受的纯度情况的盐酸苯达莫司汀。因此，本文描述的本发明的方法明确地排除包含使用乙醇对盐酸苯达莫司汀进行重结晶的任何步骤。

本发明的方法一般提供BM1EE、聚HBI、聚BM1、HP1、NP1、HP2和BM1二聚体中的每种为0.1%以下的盐酸苯达莫司汀产品。优选地，本发明的方法一般提供NP1、BM1二聚体和BM1EE中的每种为0.1%以下的盐酸苯达莫司汀产品。